Efficacité du Vaccin contre le Papillomavirus Humain

                                              

Efficacité du Vaccin contre le Papillomavirus Humain

                                              

Introduction

                   

LES TROIS VACCINS ANTI-HPV
HISTORIQUE DES STRATÉGIES VACCINALES
PLACE DE LA VACCINATION PAR RAPPORT AUX AUTRES MESURES DE PRÉVENTION
IMMUNITÉ NATURELLE ACQUISE

 

/// Les trois vaccins anti-HPV

                               

    Il existe actuellement 3 vaccins anti-HPV. Ce sont des vaccins recombinants, composés à partir des protéines L1 (communes aux capsides des virus HPV) qui vont former des enveloppes vides appelées pseudoparticules virales (VLP : Virus Like Particule), spécifiques aux types d'HPV ciblés par le vaccin. Ces pseudoparticules sont extrêmement immunogènes mais dépourvues de pouvoir oncogène (car elles ne contiennent aucun ADN viral). Ces pseudoparticules vont entraîner la production d'anticorps neutralisants dirigés contre la protéine d'enveloppe L1 du virus HPV. Les vaccins actuellement disponibles sont :[2], [4][7]

  • Le vaccin bivalent (Cervarix*) qui est ciblé contre les 2 principaux virus oncogènes (HPV 16 et 18, responsables de plus de 70% des cancers du col de l'utérus et de 50% des CIN2+).

  • Le vaccin quadrivalent (Gardasil*) qui offre également une protection contre ces 2 principaux virus oncogènes, ainsi que contre les virus faiblement oncogènes responsables de condylomes (HPV 6 et 11)

  • Le vaccin neuf valent (Gardasil 9*) devrait théoriquement protéger contre 90% des cancers du col (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58). Il est disponible en France depuis août 2018.

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/// Historique des stratégies vaccinales

                      

En 2007 : vaccination anti-HPV (schéma à 3 doses) avec Gardasil® chez les jeunes filles âgées de 14 ans, avec un rattrapage jusqu’à l’âge de 23 ans (chez celles n'ayant pas eu de rapports sexuels ou dans l'année suivant le début de leur vie sexuelle).

En 2010 : vaccination anti-HPV par Gardasil ou Cervarix (données montrant une efficacité similaire pour les deux vaccins).

En septembre 2012 : vaccination dès l’âge de 11 ans (études retrouvant la non infériorité de la qualité de la réponse immune ; avec des réponses immunitaires plus fortes observées entre l'âge de 9 et 15 ans), avec limitation de la tranche d'âge ciblée supérieure à 19 ans révolus.

En mars 2014 : vaccination en deux doses pour les jeunes filles âgées de 11 à 14 ans (études retrouvant la non infériorité de la qualité de la réponse immune par rapport à celle du schéma à 3 doses).

En février 2016 : vaccination anti-HPV des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH), jusque 26 ans.

En février 2017 : vaccination préférentielle par le vaccin 9-valent recommandée pour les personnes n'ayant pas encore initié le schéma vaccinal. [6], [7], [8], [9]

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/// Place de la vaccination par rapport aux autres mesures de prévention

                                  

    La vaccination anti-HPV ne se substitue pas au dépistage organisé par frottis cervical mais vient renforcer son efficacité (Cf. page HPV maladie). En fonction des données futures sur l'efficacité vaccinale à long terme, une adaptation du dépistage sera éventuellement à envisager. Selon l'InVS, le dépistage par frottis associé à la vaccination avec une couverture élevée (>80%) chez les jeunes filles de 14 ans, aurait un impact épidémiologique significatif avec une réduction supplémentaire de la mortalité de 32% selon les estimations. Sachant que les pays ayant réussi à obtenir une couverture vaccinale ≥ 80% (ex: Royaume-Uni, Australie, Portugal) ont mis en place un programme de vaccination en milieu scolaire. [5]

                                      

    Concernant la lutte contre les IST, la vaccination permet de suppléer le manque d'efficacité du préservatif contre le papillomavirus. En effet, l'efficacité préventive du préservatif pour la prévention des infections à HPV n'est pas clairement établie, comme le rapporte la revue systématique de Miksis et al., publiée en 2008 (où l'efficacité préventive du préservatif varie de 0 à 80% dans les essais inclus). Cependant les auteurs soutiennent l'utilisation conjointe du vaccin avec le préservatif qui offre une potentielle protection contre les HPV non vaccinaux mais aussi contre les autres IST pour lesquelles son efficacité est clairement démontrée. [1], [3], [5]

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/// Immunité naturelle acquise

                                           

    Après une infection naturelle, 70 à 80% des femmes présentent une séroconversion (avec un intervalle de temps médian de 8 à 12 mois). Mais cette production d'anticorps est souvent lente et faiblement efficace (anticorps produits à des titres bas et avec une avidité faible). Les données concernant le risque de réinfection sont difficiles à interpréter : il semble qu'il y ait une diminution du risque de réinfection par le même type d'HPV, mais pas de protection générale contre un sous ensemble de HPV ou tous les autres types de HPV.

    Pour autant, l'immunité naturelle n'est pas totalement inefficace. En effet, la majorité des infections à HPV sont transitoires et n'engendrent aucune maladie. Environ 70% des infections à HPV disparaissent en 1 an et 90% au cours de la 2ème année. Concernant les condylomes, jusqu'à 30% des individus ayant des condylomes guérissent sans traitement à court terme. Cependant, l'immunité naturelle n'est parfois que faiblement protectrice et est responsable de la persistance de l'infection à HPV, ce qui constitue un facteur de risque de cancer du col. (Cf. la page HPV maladie)

    L'immunité procurée par les vaccins semble supérieure à celle d'une infection naturelle. La réponse sérologique suite à la vaccination est plus forte (environ 10 fois supérieure) qu'après une infection naturelle (avec un recul de 5 ans), ce qui s'expliquerait par une meilleure stimulation des ganglions lymphatiques. Les plasmocytes vont produire en permanence des IgG spécifiques à l'HPV assurant une protection à long terme. L'OMS estime qu'un intervalle de 4 à 6 mois est nécessaire entre la première et la dernière dose de vaccin anti-HPV pour permettre la différenciation des cellules mémoires B en plasmocytes producteurs d'anticorps à forte affinité. [5], [10]

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Sources 

Revue systématique

  1. Miksis S. A review of the evidence comparing the human papillomavirus vaccine versus condoms in the prevention of human papillomavirus infections. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. Juin 2008;37(3):329 37. (Prisma ●○○○ ; Amstar ●○○)

Littérature grise 

  1. CNGOF - RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE - RPC PRÉVENTION DU CANCER DU COL DE L’UTÉRUS [Internet]. [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: http://www.cngof.asso.fr/D_PAGES/PURPC_19.HTM#2

  2. Evaluation du programme de dépistage du cancer du col de l’utérus / Infections à papillomavirus / Maladies à prévention vaccinale / Maladies infectieuses / Dossiers thématiques / Accueil [Internet]. [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: http://invs.santepubliquefrance.fr/Dossiers-thematiques/Maladies-infectieuses/Maladies-a-prevention-vaccinale/Infections-a-papillomavirus/Evaluation-du-programme-de-depistage-du-cancer-du-col-de-l-uterus

  3. Green_Book_Chapter_18a.pdf [Internet]. [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/317821/Green_Book_Chapter_18a.pdf

  4. GuideVaccinations2012_Vaccination_contre_les_infections_papillomavirus_humains.pdf [Internet]. [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: http://inpes.santepubliquefrance.fr/10000/themes/vaccination/guide-vaccination-2012/pdf/GuideVaccinations2012_Vaccination_contre_les_infections_papillomavirus_humains.pdf

  5. HCSP. Infections à HPV des jeunes filles : révision de l’âge de vaccination [Internet]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2012 sept [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=302

  6. HCSP. Prévention des infections à HPV : place du vaccin Gardasil 9® [Internet]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2017 févr [cité 27 févr 2018]. Disponible sur: https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=603

  7. HCSP. Séminaire du Haut Conseil de la santé publique du 13 décembre 2016 « De l’expertise à la prise de décision en santé publique » [Internet]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2016 déc [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=604

  8. HCSP. Vaccination contre les infections à papillomavirus humains. Données actualisées [Internet]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2014 juill [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=454

  9. WER9219.pdf [Internet]. [cité 11 févr 2018]. Disponible sur: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255353/1/WER9219.pdf?ua=1

                   

Efficacité dans les essais cliniques : "Efficacy"

                               

RÉSUMÉ DE L'EFFICACITÉ DANS LES ESSAIS CLINIQUES : "EFFICACY"
EFFICACITÉ SUR LES LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES
AUTRES DONNEES SUR L' "EFFICACY"
Efficacité sur les condylomes
Immunité de groupe
Immunité croisée
MODÈLES STATISTIQUES POUR PREDIRE L'EFFICACITÉ À LONG TERME 

                                       
    Du fait de l’intervalle de temps long (plusieurs dizaines d’années le plus souvent) entre l’infection par les HPV oncogènes et la survenue d’un cancer du col de l’utérus, l’impact de la vaccination sur les cancers du col et autres cancers liés aux HPV vaccinaux ne peut se mesurer que quelques décennies après l’introduction des vaccins.

    Dans l'attente de ces résultats, des indicateurs intermédiaires sont utilisés pour évaluer leur efficacité à court terme (avec les condylomes anogénitaux et les infections persistantes à HPV) et leur efficacité à moyen terme (avec les dysplasies cervicales de haut grade). [14], [16]

    Pour rappel, les lésions de bas grade correspondent aux CIN 1 et les lésions de haut grade aux CIN 2, CIN 3 et aux adénocarcinomes in situ (AIS).

                                       

/// Résumé de l'efficacité dans les essais cliniques : "efficacy"

                             

"Efficacy" correspond à la mesure de l'efficacité vaccinale dans les conditions optimales des essais cliniques (Cf. Lexique). Les études ayant permis l'obtention de l'AMM retrouvent : [7], [11], [12], [13], [14], [15]

               

Données Efficacy du vaccin contre le papillomavirus humain

                                 

    Les vaccins quadrivalents et nonavalents retrouvent également une efficacité contre les lésions pré-cancéreuses vulvaires et vaginales.

             

Dans ces essais : 

- Dans les analyses Per Protocole (PP), la population comprend des femmes naïves d'HPV à l'inclusion et à la fin du schéma vaccinal et ayant reçu le schéma vaccinal complet recommandé; sans déviation majeure au protocole.

- Dans les analyses en Intention de Traiter (ITT), la population comprend toutes les femmes qui ont reçu au moins une dose de vaccin et quel que soit leur statut HPV à l'inclusion avant de recevoir le schéma vaccinal complet.

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/// Efficacité sur les lésions précancéreuses

                                    

La revue systématique et méta-analyse de Arbyn et al., publiée en 2018, a inclus 26 études sur un total de 73 428 sujets, dans l'objectif d'évaluer l'efficacité et la sécurité des vaccins anti-HPV sur les lésions précancéreuses et les cancers du col. 10 études évaluent l’efficacité protectrice contre les CIN et les AIS avec un suivi allant de 1.3 ans à 8 ans. [12]

Chez les patientes de 15 à 26 ans naïves des HPV de haut grade ayant reçu au moins une dose de vaccin :

  • Efficacité contre les dysplasies liées à HPV 16 et 18 : pour les CIN2+ : RR = 0.01 [IC 95% : 0 à 0.05] selon 3 ECR sur 23 676 sujets et pour les CIN 3+ : RR = 0.01 [IC 95% : 0.00 à 0.10] selon 2 ECR avec 20 214 sujets avec des preuves de qualité élevée. Ainsi que des preuves de qualité modérée, que la vaccination engendre une diminution des AIS : RR = 0.10 [IC 95% : 0.01 à 0.82], selon 2 ECR sur 20 214 sujets.

  • Efficacité contre les dysplasies (tous types d’HPV confondus) : pour les CIN2+ : RR = 0.37 [IC 95% : 0.25 à 0.55] selon 5 ECR sur 25 180 sujets avec des preuves de bonne qualité ; pour les CIN 3+ avec le vaccin bivalent : RR = 0.08 [IC 95% : 0.03 à 0.23] selon 2 ECR avec 11 423 sujets avec une preuve de qualité élevée et pour le vaccin quadrivalent : RR = 0.54 [IC 95% : 0.36 à 0.82] selon 1 ECR avec 9296 sujets avec une preuve de qualité modérée ; ainsi que les AIS : RR = 0.1 [IC 95% : 0.01 à 0.76] selon 2 ECR avec 20 214 sujets avec une preuve de qualité modérée.

  • Ceci correspond à 62 patientes naïves d’HPV à vacciner pour éviter une CIN2+ liée à HPV 16 et 18 [IC 95% : 61 à 64] et à 60 patientes naïves d’HPV à vacciner pour éviter une CIN2+ (tous types d’HPV) [IC 95% : 50 à 76].

Chez les patientes de moins de 24 ans, quel que soit leur statut pour la recherche d’ADN d’HPV ayant reçu au moins une dose de vaccin :

  • Réduction des CIN2+ liées à HPV 16 et 18 : RR = 0.46 [IC 95% : 0.37 à 0.57] selon 3 ECR sur 34 852 sujets ainsi que des CIN2+ tous types d’HPV confondus : RR = 0.70 [IC 95% : 0.58 à 0.85] selon 4 ECR sur 35 779 sujets avec une preuve de qualité élevée.

  • Réduction des CIN3+ liées à HPV 16 et 18 : RR = 0.55 [IC 95% : 0.45 à 0.67] selon 2 ECR sur 34 562 sujets, ainsi que des CIN3+ (tous types d’HPV confondus) pour le bivalent : RR = 0.55 [IC 95% : 0.43 à 0.71] selon 2 ECR sur 18 329 sujets et pour le quadrivalent : RR = 0.81 [IC 95% : 0.69 à 0.96] selon 1 ECR sur 17 160 sujets.

  • Réduction des AIS liés à HPV 16 et 18 : RR = 0.36 [IC 95% : 0.17 à 0.78] selon 2 ECR sur 34 562 sujets, ainsi que des AIS (tous types d’HPV confondus) : RR = 0.32 [IC 95 % : 0.15 à 0.67] selon 2 ECR avec 34 562 sujets, avec une preuve de qualité élevée.

  • Ceci correspond à 54 patientes à vacciner (quel que soit le statut HPV) pour éviter un CIN2+ lié à HV 16 et 18 [IC 95% : 46 à 68] et 68 patientes pour éviter un CIN2+ (quel que soit le type de HPV) [IC 95% : 52 à 97]. 

Les auteurs concluent que les vaccins anti-HPV sont efficaces contre les lésions précancéreuses chez les jeunes femmes vaccinées entre 15 et 26 ans. L’efficacité est supérieure si les jeunes femmes sont naïves d’HPV. Le suivi des études est trop court pour évaluer l'impact sur le cancer du col. La durée de suivi la plus longue était de 113 mois pour le vaccin bivalent et de 60 mois pour le quadrivalent. Pour les deux vaccins, une protection immunologique durable a été observée jusqu'à la fin de la période de suivi.

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La revue systématique de Signorelli et al. publiée en 2017 et la revue systématique de Yang et al. publiée en 2016, évaluent l'efficacité du vaccin neuf valent. [6], [13]

  • Les réponses immunitaires du vaccin neuf-valent contre HPV 6, 11, 16 et 18 ne sont pas inférieures à celles du quadrivalent. La réponse immunitaire est également forte contre les 5 autres types de HPV oncogènes (> 95%).

  • L'efficacité clinique contre les autres HPV vaccinaux (31, 33, 45, 52 et 58) n'est rapportée que dans une seule étude, chez 14 215 femmes de 16 à 26 ans, en analyse per protocole. L'efficacité clinique au terme d'un suivi de 54 mois (comparée au vaccin HPV quadrivalent) est : de 96.7% [IC 95% : 80.9% à 99.8%] sur les lésions cervicales, vulvaires ou vaginales de haut grade ; de 96.3% [IC 95% : 79.5 à 99.8] sur les lésions précancéreuses cervicales, AIS et cancer du col ; de 96.0 [IC 95% : 94.4 à 97.2] pour les infections persistantes à HPV (≥ 6 mois).

Les auteurs concluent que les données suggèrent la non infériorité du vaccin neuf-valent en se basant sur ces données d'immunogénicité et d'efficacité à court terme.

               

La méta-analyse de Haghshenas et al., publiée en 2017, évalue l'efficacité des vaccins anti-HPV pour la réduction des lésions précancéreuses CIN 1 à 3 dans une population naïve d'HPV ayant reçu les 3 doses du vaccin. 3 essais ont été inclus (avec un suivi de 7, 36 et 48 mois), portant sur 7213 participantes de 16 à 26 ans et 7170 témoins, utilisant soit le vaccin quadrivalent soit le vaccin bivalent (Cervarix*). La méta-analyse retrouve une efficacité : [4]

  • Efficacité de 95% sur les CIN 1 [IC 95% : 88 à 98%];

  • Efficacité de 97% sur les CIN 2 [IC 95% : 85 à 99%];

  • Efficacité de 95% sur les CIN 3 [IC 95% : 78 à 99%].

Les auteurs concluent que les vaccins anti-HPV sont efficaces dans la prévention des lésions pré-cancéreuses. Cependant, l'extrapolation des résultats est limitée par le faible nombre d'études incluses.

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La revue systématique de Di Mario et al., publiée en 2015 compare l'efficacité en analyse per protocole des 2 vaccins anti-HPV (bivalent et quadrivalent) contre les lésions cervicales liées à l'ensemble des types d'HPV. 9 études sur 38419 femmes ont été incluses. Dans la population naïve (80% de la population incluse) : [1]

  • L'efficacité contre les CIN 2+ (liées à tous les HPV) est de 58% [IC 95% : 35 à 72%], hétérogénéité significative : avec une efficacité de 65% pour le bivalent [IC 95% : 54 à 74%] et une efficacité de 43% pour le quadrivalent [IC 95% : 23 à 57%] ;

  • L'efficacité contre les CIN 3+ (liées à tous les HPV) est non significative pour l'ensemble des vaccins, mais les analyses en sous-groupe retrouvent une efficacité de 93% pour le bivalent [IC 95% : 77 à 98%] et une efficacité de 43% pour le quadrivalent [IC 95% : 12 à 63%] ;

  • Les données sont insuffisantes pour l'impact sur les adénocarcinomes in situ.

Les auteurs concluent que le vaccin bivalent semble avoir une efficacité plus élevée dans la population naïve. Cependant, les auteurs rappellent que ces résultats doivent être interprétés avec prudence étant donné le faible nombre de cas de lésions précancéreuses détectées (responsable des larges intervalles de confiance).

                                

La revue systématique et méta-analyse de Miltz et al., publiée en 2014, évalue l'efficacité des vaccins anti-HPV sur les lésions précancéreuses anogénitales chez les femmes ayant déjà eu une exposition antérieure à HPV. 3 rapports d'essais cliniques randomisés et 2 études de cohorte ont été inclus, portant sur 13 482 femmes. Les lésions précancéreuses étudiées concernent les lésions cervicales (CIN 3 ou plus) et vaginales ou vulvaires (de grade 2 et 3). La méta-analyse ne retrouve pas de diminution des lésions pré-cancéreuses ano-génitales en cas d'exposition préalable à l'HPV : [9]

  • Pour l'association entre le vaccin Cervarix, Gardasil et monovalent HPV-16 et la néoplasie intraépithéliale cervicale associée au HPV de grade 3 (CIN3) ou pire : Odds Ratio = 0.90 [IC 95% : 0.56 à 1.44].

  • Pour l'association entre le vaccin Gardasil et les néoplasies intraépithéliales de grades 2-3 vulvaires ou vaginales associées à HPV : OR global = 2.25 [IC 95% : 0.78 à 6.50].

Les auteurs concluent donc à l'absence de preuve d'efficacité du vaccin en cas d'exposition préalable. Cependant, les limites de ces études sont importantes. En effet, aucun essai n'a été conçu pour avoir une puissance suffisante pour montrer un effet en cas d'exposition préalable au HPV. Les auteurs signalent ainsi qu'ils ne peuvent pas écarter un bénéfice sur le long terme ou sur le risque de réinfection.

                                     

La revue systématique et méta-analyse de Delere et al., publiée en 2014, évalue l'efficacité et la durée de protection offertes par la vaccination anti-HPV. 15 études ont été incluses (dont 10 essais randomisés avec 46'436 participantes et 5 études observationnelles). Les essais cliniques randomisés ont été séparés en deux : ceux avec une période de suivi courte (8 essais, médiane de 3 ans) et ceux avec une période de suivi longue (2essais, suivi médian de 6 ans). [10]

  • Concernant les essais avec une durée de suivi courte : l'efficacité sur l'incidence des infections à HPV est de 83% [IC 95% : 70 à 90%], sur 2 études ; l'efficacité contre les infections HPV persistantes plus de 6 mois est de 90% [IC 95% : 79 à 95%], sur 5 études ; l'efficacité contre les CIN2+ est de 84% [IC 95% : 50 à 95%], sur 4 études et contre les CIN3+ de 94% [IC 95% : 83 à 98%], sur 3 études.

  • Concernant les essais avec une durée de suivi longue : l'efficacité contre les infections incidentes est de 94% [IC 95% : 80 à 98%], 1 étude ; l'efficacité contre les infections persistantes est de 95% [IC 95% : 84 à 99%], 2 études ; l'efficacité contre les lésions CIN2+ est non significative, sur 1 étude. Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité à long terme de la vaccination contre les lésions CIN3+.

Les auteurs concluent que les études avec un suivi sur un plus long terme n'indiquent pas une perte de la protection anti-HPV, même si ces études sont de moins bonne qualité que les études avec un suivi plus court.

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La revue systématique et méta-analyse de Lu et al., publiée en 2011, évalue l'efficacité et l'innocuité des vaccins anti-HPV contre les lésions précurseurs du cancer du col. 7 essais portant sur 44 142 femmes ont été inclus. La période de suivi des essais varie entre 26 et 60 mois. [3]

  • Pour les CIN 2 et plus :

    • En analyse en intention de traiter : efficacité de 53% pour l'HPV 16 : RR = 0.47 [IC 95% : 0.36 à 0.61] sur 28 639 participantes et une efficacité de 84 % pour l'HPV 18 : RR = 0.16 [IC 95% : 0.08 à 0.34] sur 28 053 participantes.

    • En analyse per protocole : efficacité de 96% pour l'HPV 16 : RR = 0.04 [IC 95% : 0.01 à 0.11] sur 22 940 participantes et une efficacité de 90% pour l'HPV 18 : RR = 0.10 [IC 95% : 0.03 à 0.38] sur 23 565 participantes.

  • Pour les CIN 1 et plus :

    • En analyse en intention de traiter : une efficacité significative de 57% pour HPV 16 [IC 95% : 42 à 67%] sur 21 891 sujets et de 78% pour HPV 18 [IC 95% : 56 à 90%] sur 20 885 sujets

    • En analyse per protocole : l'efficacité respective de 95% et 97%.

  • Pour les infections persistantes à HPV :

    • En intention de traiter : efficacité de 85% pour HPV 16 : RR = 0.15 [IC 95% : 0.10 à 0.23] sur 11 964 participantes et une efficacité de 76% pour HPV 18 : RR = 0.24 [IC 95% : 0.14 à 0.42] sur 12 948 participantes ;

    • En analyse per protocole : efficacité de 94% pour HPV 16 : RR = 0.06 [IC 95% : 0.04 à 0.09] ; et une efficacité de 95% pour HPV 18 : RR = 0.05 [IC 95% : 0.03 à 0.09].

Les différences d'efficacité entre les analyses per protocole et en intention de traiter soulignent l'importance de la vaccination précoce des adolescentes sur le plan de la santé publique. Les auteurs concluent que les vaccins prophylactiques contre le HPV sont sûrs, bien tolérés et très efficaces pour prévenir les infections persistantes et les lésions cervicales associées aux types vaccinaux contre le HPV chez les jeunes femmes, même si l'efficacité à long terme doit être confirmée.

                                            

La revue systématique de Medeiros et al., publiée en 2009, évalue l'efficacité du vaccin anti-HPV. 6 essais contrôlés contre placebo randomisés ont été inclus, avec un total de 47 236 femmes. Les résultats retrouvent une diminution significative du taux de lésions dans le col, la vulve, le vagin et la région ano-génitale : [5]

  • Une diminution significative du taux de lésions dans le col (CIN 1 à 3) avec une efficacité globale de 93% : OR = 0.07 [IC 95% : 0.04 à 0.14] pour le bivalent (selon 2 études, avec un suivi de 14 et 44 mois) par rapport aux groupes témoins en analyse en intention de traiter.

  • Une diminution significative du taux de lésions dans le col (CIN 1 à 3 et AIS), la vulve, le vagin et la région ano-génitale avec une efficacité globale sur l'ensemble des lésions de 62% : OR = 0.38 [IC 95% : 0.26 à 0.57] pour le quadrivalent (3 études, avec une période de suivi de 36 à 48 mois) par rapport aux groupes témoins en analyse en intention de traiter.

                                      

La revue systématique et méta-analyse de Rambout et al., publiée en 2007, résume les données obtenues des essais cliniques randomisés. 6 essais randomisés ont été inclus portant sur 40 323 patientes. La période de suivi de ces 6 essais variait de 14 mois à 60 mois. La méta-analyse retrouve : [8]

  • Une réduction significative sur les lésions cervicales de haut grade : OR = 0.14 [IC 95% : 0.09 à 0.21] en per protocole sur 3 études et OR = 0.52 [IC 95% : 0.43 à 0.63] en intention de traiter sur 5 essais randomisés.

  • Une réduction des lésions cervicales globales (tous les CIN) : OR = 0.13 [IC 95% : 0.09 à 0.20] en per protocole sur 3 essais randomisés et OR = 0.36 [IC 95% : 0.29 à 0.45] en intention de traiter sur 5 essais randomisés.

  • Une réduction des lésions persistantes à HPV vaccinaux à 12 mois : OR = 0.12 [IC 95% : 0.03 à 0.46] en per protocole sur 1 essai randomisé et OR = 0.26 [IC 95% : 0.16 à 0.41] en intention de traiter sur 2 essais randomisés.

La principale limite des résultats réside dans les perdus de vue étant donné que moins de la moitié des sujets inclus et randomisés ont poursuivi le suivi complet. Les auteurs concluent que parmi les femmes âgées de 15 à 25 ans n'ayant jamais été infectées par des souches de HPV de type vaccinal, la vaccination contre le HPV semble être très efficace pour prévenir l'infection par le HPV et les lésions cervicales précancéreuses. 

                                      

La revue systématique de Brun et al., publiée en 2007, évalue l’efficacité, la tolérance, la durée de la protection et les limites de la vaccination contre le papillomavirus humain. Les auteurs concluent que : [11]

  • La vaccination prophylactique est efficace pour prévenir l’infection à HPV 16 et 18 et les lésions cervicales précancéreuses viro-induites chez des jeunes femmes naïves avec un recul de cinq ans.

  • Le vaccin quadrivalent permet en plus la prévention des infections par HPV 6 et 11.

  • Le vaccin bivalent pourrait prévenir les infections par HPV 31 et 45 par protection croisée.

  • L’âge à privilégier est l’adolescence avant le début des activités sexuelles.

  • En revanche, les vaccins sont inefficaces chez les femmes porteuses d’un ADN viral de type 16 ou 18 ou ayant des lésions viro-induites.

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/// AUTRES DONNEES SUR l' "efficacy"                                                

                              

Efficacité sur les condylomes

La revue systématique et méta-analyse de Rambout et al., publiée en 2007, résume les données obtenues des essais cliniques randomisés. 6 essais randomisés ont été inclus portant sur 40'323 patientes. La période de suivi de ces 6 essais variait de 14 mois à 60 mois. La méta-analyse retrouve une réduction des lésions génitales externes à HPV : OR = 0.13 [IC 95% : 0.08 à 0.22] en per protocole sur 2 essais randomisés et OR = 0.30 [IC 95% : 0.22 à 0.43] en intention de traiter sur 2 essais randomisés. [8]

                           

Immunité de groupe

    Les données issues des différents modèles mathématiques semblent confirmer l’existence d’une immunité de groupe. Cette immunité de groupe apparaît plus importante pour des couvertures vaccinales intermédiaires, comprises entre 50 et 70 %. [18]

    Les études de prévalence actuelles semblent confirmer ces résultats (Cf. onglet "Effectiveness").  

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Immunité croisée

    La réponse immunitaire produite par la vaccination est censée être spécifique aux HPV vaccinaux. Or, il semble y avoir une protection contre les HPV non contenus dans les vaccins bivalent et quadrivalent, en particuliers les HPV 31 – 33 et 45 (qui représentent 13% des cas de cancer du col). Ceci s'expliquerait par des similitudes entre les gènes L1 des HPV de types vaccinaux et non vaccinaux. Le vaccin bivalent semble offrir une meilleure protection croisée. Cette différence peut être due à l'utilisation d'adjuvants différents. [2], [18], [19]

                           

La revue systématique et méta-analyse de Malagon et al., publiée en 2012, évalue l'efficacité des vaccins anti-HPV en prévention croisée sur les HPV non vaccinaux, chez les femmes naïves. 5 essais ont été inclus. Ils retrouvent une protection croisée contre les HPV 31, 33 et 45 surtout avec le vaccin bivalent. La méta-analyse n'a pris en compte que les 3 essais dont les populations sont les plus comparables (FUTURE I et II pour le quadrivalent et PATRICIA pour le bivalent). La population est naïve de HPV et a reçu au moins une dose du vaccin anti-HPV. Cette efficacité croisée : [2]

  • Contre les infections persistantes à HPV 31 est de 77.1% [IC 95% : 67.2 à 84.4%] pour le bivalent et de 46.2% [IC 95% : 15.3 à 66.4%] pour le quadrivalent ; p = 0.003

  • Contre les infections persistantes à HPV 45 est de 79.0% [IC 95% : 61.3 à 89.4%] pour le bivalent et de 7.8% [IC 95% : - 67.3 à 49.3%] pour le quadrivalent ; p = 0.0003

  • Contre les CIN ≥ 2 liées à HPV 31 est de 89.4% [IC 95% : 65.5 à 97.9] pour le bivalent et de 70.0% [IC 95% : 32.1 à 88.2] pour le quadrivalent

  • Contre les CIN ≥ 2 associées à HPV 33 est de 82.3% [IC 95% : 53.4 à 94.7%] pour le bivalent et de 24.0% [IC 95% : -71.2 à 67.2%] pour le quadrivalent ; p = 0.02

  • Contre les CIN ≥ 2 associées à HPV 45 est de 100% [IC 95% : 41.7 à 100%] pour le bivalent et de -51.9% [IC 95% : -1717.8 à 82.6%] pour le quadrivalent ; p = 0.04

Les auteurs concluent que cette protection croisée avec le vaccin bivalent pourrait apporter un avantage en termes de santé publique. Cependant les auteurs signalent que cette protection croisée semble diminuer avec le temps.

                                      

La revue systématique et méta-analyse de Lu et al., publiée en 2011, retrouve une réduction statistiquement significative en analyse en intention de traiter du risque de CIN2+ associées aux HPV non vaccinaux (31, 33, 45, 52 et 58 ) avec un RR groupé de 0.79 [IC 95%: 0.67 à 0.92] sur 34 476 participantes. En analyse per protocole, RR = 0.58 [IC 95% : 0.43 à 0.77] sur 25 011 participantes. Cette protection croisée n'est retrouvée que pour les HPV 31, 33 et 45 concernant les infections persistantes à 6 mois. [3]

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/// modèles STATISTIQUES pour PREDIRE L'efficacité à long terme

                                       

La revue systématique et méta-analyse de Brisson et al., publiée en 2016, évalue les modèles de prévision à long terme de l'efficacité de la vaccination HPV dans la population. Les données sont issues des prédictions transmises par 16 des 19 équipes ayant un modèle de prédiction répondant aux critères de qualité méthodologique, provenant de 10 pays à revenus élevés. Les prédictions de réductions de l'HPV varient en fonction des scénarios : [7]

  • Chez les femmes, après 70 ans de vaccination réservée aux filles, la prévalence du HPV 16 diminue de 53% : RRprev (Réduction relative de la prévalence) = 0.53 [IC 80% : 0.46 à 0.68] pour une couverture de 40% ; et diminue de 93% avec une couverture vaccinale de 80% : RRprev = 0.93 [IC 80% : 0.90 à 1.0]. La prévalence est davantage réduite pour les HPV 6, 11 et 18 d'après ces mêmes modèles.

  • La revue retrouve un effet de troupeau pour les couvertures vaccinales faibles ou élevées. En effet, chez les hommes, après 70 ans de vaccination réservée aux filles, la prévalence du HPV 16 diminue de 36% : RRprev = 0.36 [IC 80% : 0.28 à 0.61] pour une couverture vaccinale de 40% (chez les filles) et de 83% pour une couverture de 80% : RRprev = 0.83 [IC 80% : 0.75 à 1.0].

  • La vaccination des garçons permet d'augmenter l'effet de troupeau surtout en cas de faible couverture vaccinale des filles. Dans ces modèles, la vaccination des garçons en plus de celle des filles augmentait la réduction de la prévalence de HPV 16. Après 70 ans de vaccination avec une couverture vaccinale de 40% chez les filles et les garçons, les modèles prédisent une réduction supplémentaire de la prévalence de HPV 16 de 18% chez les femmes (RRprev supplémentaire = 0.18 [IC 80% : 0.13 à 0.32]). En cas de couverture vaccinale plus élevée (80% chez les filles et les garçons), la réduction supplémentaire liée à l'effet de troupeau est moins importante après 70 ans, avec une réduction de la prévalence de HPV 16 chez les femmes de 7% supplémentaire (RRprev supplémentaire = 0.07 [IC 80% : 0.0 à 0.10]). D'après ces modèles, la vaccination de 80% des filles permettrait d'obtenir un effet de groupe plus efficace que la vaccination de 40% des filles et 40% des garçons.

  • Dans l'hypothèse d'une efficacité des vaccins sur le long terme, la vaccination des garçons et des filles avec une couverture vaccinale de 80% permettrait l'élimination des HPV 6, 11, 16 et 18 dans les deux sexes.

  • Les résultats des modèles de prédiction retrouvent une efficacité beaucoup plus faible si l'on estime que la durée de protection par le vaccin est limitée dans le temps.

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Sources

Revues systématiques et méta-analyses

  1. Di Mario S, Basevi V, Lopalco PL, Balduzzi S, D’Amico R, Magrini N. Are the Two Human Papillomavirus Vaccines Really Similar? A Systematic Review of Available Evidence: Efficacy of the Two Vaccines against HPV. J Immunol Res. 2015;2015:435141. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○)
  2. Malagón T, Drolet M, Boily M-C, Franco EL, Jit M, Brisson J, et al. Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. Oct 2012;12(10):781 9. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○)
  3. Lu B, Kumar A, Castellsagué X, Giuliano AR. Efficacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases among women: a systematic review & meta-analysis. BMC Infect Dis. 12 janv 2011;11:13. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●●)
  4. Haghshenas MR, Mousavi T, Kheradmand M, Afshari M, Moosazadeh M. Efficacy of Human Papillomavirus L1 Protein Vaccines (Cervarix and Gardasil) in Reducing the Risk of Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Meta-analysis. Int J Prev Med. 2017;8:44. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●●)
  5. Medeiros LR, Rosa DD, da Rosa MI, Bozzetti MC, Zanini RR. Efficacy of human papillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. Int J Gynecol Cancer. Oct 2009;19(7):1166 76. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○)
  6. Signorelli C, Odone A, Ciorba V, Cella P, Audisio RA, Lombardi A, et al. Human papillomavirus 9-valent vaccine for cancer prevention: a systematic review of the available evidence. Epidemiol Infect. 2017;145(10):1962 82. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○)
  7. Brisson M, Bénard É, Drolet M, Bogaards JA, Baussano I, Vänskä S, et al. Population-level impact, herd immunity, and elimination after human papillomavirus vaccination: a systematic review and meta-analysis of predictions from transmission-dynamic models. Lancet Public Health. nov 2016;1(1):e8 17. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○)
  8. Rambout L, Hopkins L, Hutton B, Fergusson D. Prophylactic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. CMAJ. 28 août 2007;177(5):469 79. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●●)
  9. Miltz A, Price H, Shahmanesh M, Copas A, Gilson R. Systematic review and meta-analysis of L1-VLP-based human papillomavirus vaccine efficacy against anogenital pre-cancer in women with evidence of prior HPV exposure. PLoS ONE. 2014;9(3):e90348. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○)
  10. Deleré Y, Wichmann O, Klug SJ, van der Sande M, Terhardt M, Zepp F, et al. The efficacy and duration of vaccine protection against human papillomavirus: a systematic review and meta-analysis. Dtsch Arztebl Int. 1 sept 2014;111(35 36):584 91. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●●)
  11. Brun J-L. [Human papillomavirus vaccines]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). févr 2008;37 Suppl 1:S155-166. (Prisma ●○○○ ; Amstar ●○○)
  12. Arbyn M, Xu L, Simoens C, Martin‐Hirsch PP. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2018 [cité 1 nov 2018];(5). (Prisma ●●●● ; Amstar ●●●)
  13. Yang DY, Bracken K. Update on the new 9-valent vaccine for human papillomavirus prevention. Can Fam Physician. mai 2016;62(5):399‑402. (Prisma ●○○○ ; Amstar ●○○)

Littérature grise :

  1. CERVARIX - MesVaccins.net [Internet]. [cité 27 févr 2018]. Disponible sur: https://www.mesvaccins.net/web/vaccines/44-cervarix
  2. GARDASIL - MesVaccins.net [Internet]. [cité 27 févr 2018]. Disponible sur: https://www.mesvaccins.net/web/vaccines/7-gardasil
  3. GARDASIL 9 - MesVaccins.net [Internet]. [cité 27 févr 2018]. Disponible sur: https://www.mesvaccins.net/web/vaccines/523-gardasil-9
  4. pdf [Internet]. [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: http://inpes.santepubliquefrance.fr/10000/themes/vaccination/guide-vaccination-2012/pdf/GuideVaccinations2012_Vaccination_contre_les_infections_papillomavirus_humains.pdf
  5. Vaccination contre les infections à papillomavirus humains. Données actualisées [Internet]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2014 juill [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=454
  6. pdf [Internet]. [cité 11 févr 2018]. Disponible sur: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255353/1/WER9219.pdf?ua=1

                              

Efficacité dans la population : « Effectiveness »

                                 

EFFICACITÉ DANS LA POPULATION : « EFFECTIVENESS »
Données sur l'impact de la vaccination HPV en 2014 dans différents pays
Données des revues systématiques
LES LIMITES DES DONNÉES ACTUELLES SUR LA VACCINATION
Les interrogations restantes a propos de la vaccination anti-HPV
L'impact potentiellement limité de la vaccination

                     

/// Efficacité dans la population : « Effectiveness »

                               

    "Effectiveness" correspond à la mesure de l'efficacité vaccinale dans les conditions réelles (Cf. Lexique).

    Le HCSP et l'OMS rapportent que les données internationales démontrent en situation réelle une efficacité vaccinale sur la prévention des infections à HPV, l'incidence des condylomes et l'incidence des lésions précancéreuses. Ces études suggèrent également une immunité de groupe procurée par le vaccin, avec une diminution du taux d'infection par HPV chez les jeunes femmes non vaccinées (Cf. tableau ci-dessous). [5], [6]

                               

Données sur l'impact de la vaccination HPV en 2014 dans différents pays [4], [5]

                           

Effectiveness : données sur l'impact de la vaccination

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Données des revues systématiques

La revue systématique de Steben et al., publiée en 2018, évalue l’évolution des infections à HPV au Canada quasiment 10 ans après l’introduction de la vaccination quadrivalente. 7 études ont été incluses. [3]

  • La prévalence des HPV 6, 11, 16 et 18 est plus faible dans le groupe vacciné : 1.5% VS 11.0% [p < 0.05] (alors qu’il n’y a pas de différence pour les génotypes non couverts par le vaccin), selon 1 étude incluant des jeunes femmes de 17 à 29 ans.

  • L’incidence des verrues ano-génitales a diminué jusqu’à -45% [p < 0.0001], selon une étude de cohorte dans la population âgée de 15 à 19 ans. 2 autres études ont également retrouvé une diminution des verrues ano-génitale, alors qu'une autre étude n’a pas retrouvé de différence significative.

  • On retrouve une diminution de l’incidence des CIN 2 allant jusque -86% dans 1 étude sur une population âgée de 15 à 17 ans : RR = 0.14 [IC 95% : 0.04 à 0.47]. Une autre étude retrouve une diminution de 44% des CIN dans la cohorte vaccinée : RR = 0.56 [IC 95% : 0.37 à 0.87] et une 2ème autre étude retrouve une diminution sur les anomalies cervicales après 3 doses de vaccin en particulier pour les lésions de haut grade avec une diminution de 52 % : OR = 0.48 [IC 95% : 0.28 à 0.81].

Les auteurs concluent que les programmes de vaccination contre HPV constituent une mesure de santé publique efficace.

                                    

La revue systématique de Garland et al., publiée en 2016, résume les données sur l'efficacité des programmes de vaccination par le vaccin quadrivalent. 58 publications ont été incluses, concernant 9 pays. Les études rapportent : [1]

  • Des réductions variables (selon l'âge, le schéma vaccinal, le pays, la couverture vaccinale, etc.) allant de 14% à 93% pour les infections aux HPV 6/11/16/18. Les pays à forte couverture vaccinale (Australie, Etats Unis) ont constaté des diminutions de 76% et 89% en 6 ans chez les femmes ayant reçu au moins une dose de vaccin, par rapport aux femmes non vaccinées. 

  • De plus, on observe une diminution en Australie et aux Etats-Unis de 17 à 49% dans les populations non vaccinées témoignant d'une immunité de groupe.

  • Des réductions variables pour les verrues génitales allant de 13 à 87% avec une réduction surtout dans les populations ciblées par la vaccination

  • Des réductions concernant les anomalies cervicales de 2 à 84% (selon le groupe d'âge, le nombre de doses, etc.). Les plus fortes baisses sont observées dans les cohortes les plus jeunes et pour les lésions de grade élevé. Selon les auteurs, lorsque les cohortes concernées par la vaccination ont commencé le dépistage par frottis, on retrouve des réductions atteignant environ 45% pour les anomalies cytologiques cervicales de bas grade et environ 85% pour les anomalies cervicales histologiquement prouvées de haut grade.

Étant donné la variabilité des résultats (qui s'explique du fait des divers facteurs intervenant dans les résultats en fonction des pays), les auteurs conseillent d'interpréter d'avantage la tendance générale des résultats plutôt que ces estimations de réduction.

                                   

La revue systématique et méta-analyse de Drolet et al., publiée en 2015, évalue les conséquences dans la population des programmes de vaccination. La revue a inclus 20 études effectuées dans 9 pays à revenus élevés (portant sur 16 600 femmes). [2]

  • Chez les filles de 13 à 19 ans, la prévalence globale des HPV 16 et 18 a diminué significativement de 64% au cours de la période post-vaccination (RR = 0.36 [IC 95% : 0.25 à 0.53]) par rapport à la période pré-vaccination, avec une relation dose-réponse significative avec la couverture vaccinale (p = 0,05).

  • Réduction significative de 28% pour les HPV 31, 33 et 45 dans le groupe d'âge 13 à 19 ans (RR = 0.72 [IC 95% : 0.54 à 0.96]) pouvant suggérer une protection croisée.

  • Les analyses en sous-groupes retrouvent :

    • Dans les études où la couverture vaccinale est > 50% : les infections par les HPV vaccinaux 16 et 18 ont diminué de 68% entre la période pré-vaccination et post-vaccination (RR = 0.32 [IC 95% : 0.19 à 0.52]) dans la population des filles de 13 à 19 ans et les verrues anogénitales ont diminué de 61% (RR = 0.39 [IC 95% : 0.22 à 0.71]) dans la population des filles de 15 à 19 ans. Une réduction significative des verrues anogénitales chez les garçons de moins de 20 ans (RR = 0.66 [IC 95% : 0.47 à 0.91]) et chez les femmes de 20 à 39 ans (RR = 0.68 [IC 95% : 0.51 à 0.89]), suggérant un effet de troupeau.

    • Dans les études où la couverture vaccinale est < 50% : les infections par les HPV vaccinaux 16 et 18 ont diminué de 50% entre la période pré-vaccination et post-vaccination (RR = 0.50 [IC 95% : 0.34 à 0.74]) dans la population des filles de 13 à 19 ans et les verrues anogénitales ont diminué de 14% (RR = 0.86 [IC 95% : 0.79 à 0.94]) dans la population des filles de moins de 20 ans. Il n'y a pas de données suggérant une protection croisée ou une immunité de troupeau avec ce niveau de couverture vaccinale.

  • Seules 2 études étudient l'impact sur les lésions cervicales de haut grade : une seule étudie la population des femmes de 15 à 19 ans et retrouve une diminution de ces lésions (RR = 0.69 [IC 95% : 0.66 à 0.73]) ; le résultat est non significatif pour le RR global des 2 études pour la population 20 à 39 ans.

Les tendances de ces études écologiques sont à interpréter avec prudence étant donné les limites de ces études. Cependant, les auteurs concluent que les résultats des programmes de vaccination contre le HPV sont prometteurs pour les effets à long terme sur la population.

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/// LES limites des données actuelles sur la vaccination

                      

Les interrogations restantes à propos de la vaccination anti-HPV

Les données actuelles ne permettent pas formellement de répondre aux points suivants :[4]

- La durée d'efficacité de la vaccination et la nécessité d'une dose de rappel ;

- La tolérance du vaccin sur le très long terme ;

- La place de la vaccination des garçons dans la stratégie vaccinale ;

- L'adaptation du dépistage par frottis cervical dans le futur en fonction de l'impact de la vaccination ;

- Le rapport coût-efficacité de cette action de santé publique en fonction notamment de l'efficacité à long terme et de la couverture vaccinale ;

- La diffusion de la vaccination dans les pays en voie de développement où se concentrent 80% des cancers du col et où le dépistage cytologique et les traitements sont peu présents.

                             

L'impact potentiellement limité de la vaccination

    L'intérêt de la vaccination anti-HPV en santé publique a du sens, uniquement si elle arrive à atteindre un pourcentage élevé de jeunes filles et qu'elle ne délaisse pas celles qui ne participent pas au dépistage. Selon le HCSP, la faible couverture vaccinale et les données en faveur d'un recouvrement entre les facteurs conditionnant l'accès à la vaccination et au frottis cervico-utérin font craindre un faible impact de la vaccination en santé publique. C'est pourquoi le HCSP demande l'organisation d'un dépistage national organisé du cancer du col de l'utérus et le renforcement de la couverture vaccinale en proposant la vaccination en milieu scolaire (comme en Australie et au Royaume Uni, deux pays ayant une forte couverture vaccinale). [5]

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Sources

Revues systématiques et méta-analyses

  1. Garland SM, Kjaer SK, Muñoz N, Block SL, Brown DR, DiNubile MJ, et al. Impact and Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: A Systematic Review of 10 Years of Real-world Experience. Clin Infect Dis. 15 août 2016;63(4):519 27. (Prisma ●●○○ ; Amstar ●○○)
  2. Drolet M, Bénard É, Boily M-C, Ali H, Baandrup L, Bauer H, et al. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. Mai 2015;15(5):565 80. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●●)
  3. Steben M, Tan Thompson M, Rodier C, Mallette N, Racovitan V, DeAngelis F, et al. A Review of the Impact and Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: 10 Years of Clinical Experience in Canada. J Obstet Gynaecol Can. 16 oct 2018 (Prisma ●●○○ ; Amstar ●○○)

Littérature grise

  1. CNGOF - RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE - RPC PRÉVENTION DU CANCER DU COL D EL’UTÉRUS [Internet]. [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: http://www.cngof.asso.fr/D_PAGES/PURPC_19.HTM#2
  2. Vaccination contre les infections à papillomavirus humains. Données actualisées [Internet]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2014 juill [cité 10 févr 2018]. Disponible sur: https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=454
  3. pdf [Internet]. [cité 11 févr 2018]. Disponible sur: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255353/1/WER9219.pdf?ua=1