Adjuvants - Aluminium - Narcolepsie

                     

Nous avons exclu de notre recherche les revues sur les adjuvants non utilisés dans le calendrier vaccinal français, les revues portant uniquement sur l'ASIA, ainsi que les revues comparant l'efficacité de différents adjuvants.

                                 

Adjuvants - Aluminium - Narcolepsie

                     

Nous avons exclu de notre recherche les revues sur les adjuvants non utilisés dans le calendrier vaccinal français, les revues portant uniquement sur l'ASIA, ainsi que les revues comparant l'efficacité de différents adjuvants.

                                 

Qu'est ce qu'un adjuvant ?

                   

Qu'est ce qu'un adjuvant ?
L'autorisation des adjuvants 
Les différents types d'adjuvants

                            

              

/// Qu'est ce qu'un adjuvant ?

                                         

Le rôle des adjuvants

    Les adjuvants sont conçus pour augmenter et moduler la réponse immunitaire face à l'antigène vaccinal injecté. Le but étant d'avoir la meilleure combinaison antigène-adjuvant pour induire une réponse immunitaire protectrice et durable, avec une bonne tolérance.

    Les premiers vaccins ne contenaient pas d'adjuvant, car on injectait à l'époque des virus ou bactéries entiers, dont l'immunogénicité était suffisante. Les composants vaccinaux suivants étaient moins immunogènes, ce qui a nécessité l'introduction des adjuvants pour stimuler la réponse immunitaire. Ces adjuvants sont pour certains vaccins soit indispensables soit nécessaires pour stimuler l'immunité innée, qui est l'étape obligatoire avant de produire une réaction immunitaire acquise adaptative qui garantit l'efficacité du vaccin.[2], [3]

                                             

Les avantages de l'adjuvant 

  • Augmenter la réponse immunitaire (évaluée par le taux d'anticorps sériques) ;

  • Augmenter le taux de séroconversion pour les patients répondant insuffisamment à la vaccination (du fait de leur pathologie, de leur traitement ou de leur âge) ;

  • Induire une réponse immunitaire efficace et prolongée pour les antigènes purifiés peu immunogènes ;

  • Permettre la réduction du taux d'antigène (diminution des réactions locales, diminution des coûts de production, augmenter la quantité de production vaccinale lors des épidémies) et la réduction du nombre de doses nécessaire ;

  • Orienter la réponse immunitaire vers celle qui est la mieux adaptée au pathogène (humorale ou cellulaire, Th1 ou Th2, etc.). [5]

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/// Comment l'utilisation d'un adjuvant est autorisée ?

                                                  

Elle suit les mêmes étapes que la commercialisation d'un vaccin : [1]

  • L'étape pré-clinique : avec des études de toxicité in vitro puis chez l'animal (seul et avec l'antigène) ;

  • L'étape clinique : avec étude de l'efficacité et de la tolérance dans des échantillons de taille croissante. La surveillance des effets secondaires est effectuée dans la plupart des cas par un comité de surveillance indépendant ;

  • L'étape post AMM qui permet la détection d'effets secondaires rares ; ainsi que l'étude de l'efficacité et de la tolérance dans des populations particulières.

                                                

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/// Les différents types d'adjuvantS

                                                             

    Chaque classe d'adjuvant va stimuler de manière spécifique le système immunitaire. Les nouveaux adjuvants ont souvent une composition plus complexe, avec parfois l'association de plusieurs adjuvants pour obtenir la réponse immunitaire souhaitée (notamment pour l'induction d'une réponse immunitaire cellulaire, qui est une des limites de l'adjuvant aluminique).[2]

 

Classification en fonction de leur composition [2], [3], [4]

  • Les minéraux (phosphate ou hydroxyde d'aluminium, sulfate d'aluminium et de potassium, phosphate de calcium)

  • Les liposomes et virosomes (AS01). Un virosome joue le rôle d'adjuvant et de système de transport de l’antigène vaccinal. Il est produit à partir d'un liposome (vésicule formée par une bicouche lipidique).

  • Les émulsions huile-dans-l'eau (MF59 et AS03) : le MF59 est composé de squalène ; l'AS03 est une association de squalène et de vitamine E.

  • Les molécules immunostimulantes (le groupe MPL). Elles sont combinées afin de créer des associations immunostimulantes qui utilisent la capacité du système immunitaire à reconnaître des "patrons moléculaires associés aux pathogènes" (les PAMPs). Parmi ces nombreuses molécules :

    • Le Monophosphoryl lipid A (MPL) est un dérivé du lipopolysaccharide d'une bactérie. Il est combiné avec l'aluminium afin de créer l'adjuvant AS04 (qu'on retrouve dans certains vaccins contre l'hépatite B et l'HPV : Cervarix*). Il peut également être combiné avec un liposome et le QS21 (dérivé de la saponine) afin de créer l'adjuvant AS01 (qui est utilisé dans le vaccin contre le paludisme en cours de développement).

  • Concernant le Phosphate de calcium (qui est sollicité par certaines associations de patients en remplacement des adjuvants aluminiques): les données sur son efficacité sont anciennes et contradictoires. Elles ne permettent pas de conclure ni sur une meilleure tolérance ni sur une bonne adjuvanticité des adjuvants à base de phosphate de calcium (par rapport aux sels d'aluminium). [3],[4]

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Sources

      Revue narrative

  1. Garçon N, Segal L, Tavares F, Van Mechelen M. The safety evaluation of adjuvants during vaccine development: The AS04 experience. Vaccine. 15 juin 2011;29(27):4453‑9.

    Littérature grise 

  2. Adjuvants | Vaccine Safety | CDC [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/adjuvants.html

  3. adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1.pdf [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://www.academie-medecine.fr/wp-content/uploads/2013/10/adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1.pdf

  4. Haut Conseil Santé Publique. Aluminium et vaccins, Rapport du 11 juillet 2013 [Internet]. Disponible sur: http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/hcspr20130711_aluminiumetvaccins.pdf

  5. Rapport_Adjuvants_aluminiques_VF_CORR_5.pdf [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://www.acadpharm.org/dos_public/Rapport_Adjuvants_aluminiques_VF_CORR_5.pdf

 

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L'aluminium

 

Polémiques
La sécurité de l'aluminium
Qu'en est-il de la myofasciite à macrophages
La toxicité de l'aluminium
Notre exposition à l'aluminium 
Que devient l'aluminium vaccinal injecté dans notre corps ?

                                            

    L'aluminium a été introduit comme adjuvant dès 1926. L'hydroxyde d'aluminium est la forme la plus utilisée car elle est très immunogène en particulier pendant la phase de primo-vaccination.[1]

    L'efficacité de l'adjuvant aluminique provient de sa capacité à : relarguer progressivement l'antigène au site d'injection (« effet dépôt »), augmenter le recrutement des cellules de l'inflammation, différencier les macrophages en cellules dendritiques, favoriser la production de réponse immunitaire Th2 et la production d'anticorps. Ses limites sont la faible stimulation de l'immunité Th1 et de l'immunité cellulaire.[5]

                                                     

                                     

/// Polémiques 

                                           

L'aluminium vaccinal a été impliqué dans plusieurs polémiques concernant : [5]

  • Les maladies neurologiques et neurodégénératives (maladie d'Alzheimer, syndrome de la guerre du Golfe, autisme, etc.) ;

  • La myofasciite à macrophages (MFM) ;

  • A noter qu'un médecin israélien a décrit un syndrome appelé ASIA (Auto-immune et auto-inflammatory Syndrome Induced by Adjuvants) qui rassemble une série d'observations cliniques, à priori sans lien entre elles, dont les causes seraient potentiellement associées aux adjuvants. Ce syndrome regroupe principalement la myofasciite à macrophages, le syndrome de la guerre du Golfe et les troubles induits par le silicone. Cependant, aucune preuve n'a été apportée sur l'existence de liens entre ces syndromes et l'utilisation d'adjuvants.

                                   

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/// LA SÉCURITÉ DE L'ALUMINIUM

                                      

    Les données scientifiques sur la sécurité de l'aluminium sont faibles. C'est essentiellement son ancienneté (utilisé dès les années 1930) qui permet de garantir sa sécurité. [4]

          

La revue systématique de Willhite et al., publiée en 2014, étudie les potentiels risques pour la santé de l'exposition aux différentes formes d'aluminium. Concernant les vaccinations avec un adjuvant à base d'aluminium, les auteurs concluent qu'il n'y a pas d'association retrouvée entre l'exposition aux adjuvants aluminiques et les effets secondaires sévères. Néanmoins, ils augmentent la douleur au point d'injection. L'utilité de cet adjuvant n'est pas retrouvée dans tous les essais. En effet, certains essais randomisés ne retrouvent pas de supériorité des vaccins avec adjuvants en comparaison aux vaccins sans adjuvant (pour le vaccin antigrippal A(H1N1) de 2009). Ainsi, les auteurs estiment qu'étant donné le faible nombre d'essai sur les adjuvants aluminiques, on ne peut pas savoir : ni s'il s'agit de la meilleure option pour l'efficacité vaccinale, ni si les vaccins contiennent la meilleure forme d'adjuvant aluminique ou du meilleur dosage. [2]

            

La méta-analyse de Jefferson et al., publiée en 2004, compare les vaccins avec adjuvant aluminique et sans adjuvant. 3 essais cliniques randomisés (ECR), 4 quasi-ECR et 1 étude de cohorte ont été inclus. La méta-analyse portait sur 5 études. [1]

  • Chez les enfants de moins de 18 mois : les vaccins contenant de l'aluminium sont associés à une augmentation significative des indurations et érythèmes locaux jusque 7 jours (OR = 1.70 [IC 95% : 1.07 à 2.69] en modèle à effets aléatoires), mais significativement moins de réactions (tous types confondus) lors des 24 premières heures (OR = 0.18 [IC 95% : 0.08 à 0.41] en modèle à effets aléatoires). La fréquence des réactions locales de tous types dans les 7 jours, des malaises, des convulsions et des cris persistants ne diffèrent pas entre les deux types de vaccins.

  • Chez les enfants âgés de 10 à 16 ans : pas de différence pour les signes locaux sauf pour la douleur persistante au point d'injection après 14 jours avec les vaccins contenant de l'aluminium (mais résultat non significatif dans le modèle à effet aléatoire).

  • La revue ne retrouve pas d'argument suggérant la survenue d'effets secondaires graves et persistants au long cours.

             

La revue de littérature de Groussin, réalisée en 2014 à l'occasion d'un travail de thèse, étudie la sécurité des adjuvants (aluminium et squalène) : [3]

  • Concernant l'aluminium, l'argumentaire proposé précise que les doses d'aluminium contenues dans les vaccins sont en dessous des doses limites fixées par l'OMS ; la sécurité de cet adjuvant provient essentiellement de son ancienneté d'utilisation car peu d'études récentes sont disponibles ; il y a une augmentation des effets secondaires locaux, mais ils sont modérés ou légers et transitoires ; il n'y a pas de lien de causalité retrouvé avec les maladies auto-immunes, ni avec la myofasciite à macrophages, ni avec la maladie d'Alzheimer.

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Qu'en est-il de la myofasciite à macrophages ?

    La myofasciite à macrophages (MFM) a été décrite en 1998 par une équipe de chercheurs français et est caractérisée par une lésion inflammatoire localisée au point d'injection où l'on retrouve des cristaux d'aluminium contenus dans les macrophages (pouvant persister plusieurs mois voire plusieurs années). Cette lésion est uniquement présente au point d'injection, jamais à distance. Les chercheurs ont ensuite relié cette lésion à un syndrome associant fatigue chronique, douleurs musculaires et arthralgies. Le rôle de l'adjuvant à base d'aluminium a été imputé. [5] Cette lésion est selon l'équipe française particulièrement observée en France pour 3 raisons : le passage de la voie SC à la voie IM, la vaccination contre l'hépatite B (contenant de l'aluminium) de masse dans les années 90, et la réalisation des biopsies musculaires dans le deltoïde (lieu de biopsie non recommandé dans les autres pays). [12] L'InVS confirme l'hypothèse selon laquelle la lésion histologique est liée à l'injection de vaccin contenant l'hydroxyde d'aluminium. Mais en l'absence de groupe témoin, cette lésion histologique n'est pas associée au syndrome clinique. [6]

    Le comité consultatif pour la sécurité des vaccins de l'OMS a conclu en 1999 à un lien de causalité probable entre l'hydroxyde d'aluminium et la lésion histologique ; mais aucun argument scientifique ne permet d'associer cette lésion au syndrome clinique. [5][12]

    L'AFSSAPS en 2004 a mené une étude cas témoin et le comité scientifique de l'AFSSAPS a conclu qu'aucun syndrome clinique spécifique n'est retrouvé associé à la vaccination avec des vaccins contenant un adjuvant aluminique. [10]

    Deux études d'une cohorte suivie par le même groupe de scientifiques français, retrouvent en 2009 chez certains patients atteints de MFM des troubles cognitifs interprétés comme la migration de nanoparticules d'aluminium dans le cerveau. L'hypothèse physiopathologique est basée sur un modèle animal et consiste en la migration de l'aluminium dans le cerveau via les monocytes qui se sont chargés en aluminium au niveau du site de l'injection du vaccin (mécanisme du « cheval de Troie). [6]

    Le communiqué de l'académie de médecine de 2010 rappelle la sécurité de cet adjuvant et de l'absence de preuve scientifique valable associant le syndrome clinique et l'adjuvant aluminique. [7]

                              

    Le HCSP a réalisé une revue de la littérature sur la myofasciite à macrophages en 2013. Ces conclusions sont : [6]

  • Les lésions histologiques sont imputables à l'aluminium mais ne représentent qu'un tatouage vaccinal.

  • Le HCSP émet plusieurs remarques concernant les publications de cette équipe française : les critères d'inclusion sont mal définis; la variation de certaines manifestations systémiques de la MFM au cours des publications (initialement syndrome de fatigue chronique et myalgies, puis troubles cognitifs, etc.); les biais importants dans l'interprétation des troubles cognitifs; la physiopathologie de la migration de l'aluminium est uniquement issue d'un modèle animal non extrapolable à l'homme.

  • Ainsi, « la revue de la littérature ne permet pas de conclure que la myofasciite à macrophages (lésions histologiques liées au dépôt dans le muscle de l’aluminium des vaccins) est associée à une ou plusieurs manifestations systémiques ».

                                        

    Le rapport de l'Académie de Pharmacie de 2016 retrouve les mêmes conclusions que le rapport de l'HCSP après analyse des dernières données concernant la MFM. [13]

    Dans le communiqué de décembre 2017 de l'ANSM, nommé "Les vaccins contenant de l'aluminium sont sûrs", l'agence rappelle que les travaux du Pr Gherardi et l'ensemble des publications disponibles à ce jour ne remettent pas en cause le rapport bénéfice-risque positif de cet adjuvant. [16] 

                                

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/// LA TOXICITÉ DE L'ALUMINIUM

                                              

La neurotoxicité de l'aluminium

    La neurotoxicité de l'aluminium se traduit par l'apparition de troubles de la mémoire, de troubles cognitifs et psychomoteurs. Elle est toujours corrélée à l'accumulation mesurable du métal dans le cerveau liée à des dépôts importants. A ce jour, les seuls cas humains sont rapportés chez les insuffisants rénaux et en cas d'exposition professionnelle chronique, ainsi que quelques cas chez les prématurés sous alimentation parentérale. [8][13] Certains ont supposé un lien avec différentes maladies neurologiques dont la maladie d'Alzheimer, le syndrome de la guerre du Golfe, la maladie de Parkinson et même l'autisme.

    Concernant la maladie d'Alzheimer, les essais étudiant l'impact de l'aluminium à forte dose en aiguë (modèles animaux) et à dose neurotoxique en chronique (insuffisants rénaux hémodialysés) retrouvent des lésions neurologiques témoignant de sa neurotoxicité à dose élevée ; mais aucune de ces lésions n'est morphologiquement spécifique à celles retrouvées dans la maladie d'Alzheimer. [5]

    Aucune donnée scientifique n'appuie le fait que l'administration d'aluminium (vaccinale ou via l'alimentation), en dessous de la dose réglementaire, soit responsable de maladies neurologiques (y compris la maladie d'Alzheimer et l'autisme). [5], [6], [11]

                                     

Autres toxicités liées à une exposition chronique

    L'accumulation chronique d'aluminium dans les tissus osseux peut engendrer l'ostéomalacie. Il est également hémato-toxique engendrant une anémie microcytaire (démontré uniquement chez les insuffisants rénaux). [6]

                                      

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/// Notre exposition à l'aluminium

                                       

L'aluminium n'est pas un minéral de l'organisme humain : sa présence est exogène. Pour l'homme, l'exposition à l'aluminium provient de plusieurs sources, principalement : l'eau, l'alimentation, les cosmétiques, les médicaments et l'exposition professionnelle. La quantité d'aluminium introduite dans l'organisme par les vaccins reste très faible au regard des autres sources quotidiennes. Les apports totaux sont évalués entre 3 et 15mg/j chez l'adulte. [5], [13]

                                 

L'eau

Il est utilisé comme agent de clarification de l'eau, la concentration maximale autorisée est de 0.2mg/l. L'aluminium apporté par l'eau contribue à <5% des apports oraux.

                              

L'alimentation

Il est utilisé comme additif, conservateur, colorant ou dans les emballages. L'absorption systémique serait très faible (de l'ordre de 1% de la dose ingérée). Les données françaises estiment que la dose ingérée d'aluminium par l'alimentation est de 0.42mg/kg/semaine pour les enfants de 3 à 17 ans et de 0.28mg/kg/semaine pour les adultes[9]

                                    

Les cosmétiques

Les données in vitro retrouvent une absorption cutanée de 0.5% sur peau saine et de 18% sur peau lésée. L'absorption vers la circulation systémique est de < 0.03% de la dose appliquée en cutanée. [6], [8] Il en découle une réglementation française de ne pas dépasser une teneur de 0.6% dans les produits cosmétiques (surtout les anti-transpirants) et de préciser de ne pas les utiliser en cas de lésion cutanée. [13]

                                    

Les médicaments

Plusieurs médicaments sont concernés mais il s'agit essentiellement des médicaments anti-acides et des solutés de nutrition parentérale (utilisés pour les prématurés). [5]

Pour les vaccins, on estime que la quantité maximale totale reçue via la vaccination en 2011 au cours de la première année de vie d'un nourrisson est de 4.225mg (selon le calendrier vaccinal en vigueur). Cette estimation de la FDA est inférieure à la limite fixée pour les normes de sécurité. [14]

                                 

L'exposition professionnelle

Elle est surtout rencontrée dans le milieu de la métallurgie avec une absorption respiratoire < 3% [13]

                              

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/// Que devient dans notre corps l'aluminium vaccinal injecté ?

                                

Ses propriétés physico-chimiques

L'aluminium est contenu dans les vaccins sous deux formes : l'hydroxyde d'aluminium (le plus répandu) et l'hydroxyphosphate d'aluminium. Les agrégats d'hydroxyde d'aluminium contenus dans le vaccin ne se dissoudent qu'à un pH = 2 qui n'est pas physiologique. Il n'est donc pas possible que cet adjuvant d'aluminium libère des nanoparticules d'aluminium à l'état physiologique.[5] Sa demi-vie est estimée à 8h en phase sanguine, à plusieurs semaines en phase tissulaire et à plusieurs années en phase osseuse.[13]

 

Les normes de sécurité 

L'aluminémie chez l'homme est comprise entre 1 et 16 µg/l. Les valeurs toxicologiques de référence pour l'aluminium : [5]

  • Dose maximale d'apport par voie orale : 1mg/kg/j (en tenant compte du risque de neurotoxicité, extrapolée à partir de l'expérimentation animale) : elle est appelée également dose minimale de risque.

  • Dose de sécurité par vaccin : 0.85mg d'aluminium élémentaire par dose (soit 2.45mg d'Al(OH)3) [1], [13]

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La cinétique de l'aluminium en fonction de la voie d'apport

Par voie orale : l'aluminium est très peu absorbé grâce à la barrière digestive (1 à 5% de la dose ingérée).[5], [9]

Par voie injectée intraveineuse (IV) : l'aluminium échappe à la barrière digestive. Les données chez l'homme indiquent que 85% de la dose injectée en IV est excrétée au 13ème jour. Les données extrapolées de l'expérimentation animale indiquent que l'aluminium non excrété est essentiellement rétentionné au niveau osseux (os = 0.9% ; rein = 0.2% ; foie = 0.06% ; cœur = 0.02% ; cerveau = 0.01% de la dose injectée IV).[5]

Voie injectée intramusculaire (IM):

  • La pharmacocinétique de l'aluminium injecté en intramusculaire a été étudiée dans un modèle animal (le lapin). La dose maximale autorisée par dose vaccinale (0.85mg) a été injectée en IM. A partir de ce modèle, les auteurs ont conclu qu'une dose de 0.85mg pourrait augmenter la concentration plasmatique au maximum de 0.04ng/ml (soit 0.8% de la concentration sanguine en aluminium). Ils concluent qu'il est peu probable que l'aluminium apporté par les vaccins ait une influence sur le risque d'exposition global. [5], [13]

  • L'étude effectuée chez les nourrissons retrouve des pics de concentration en aluminium en dessous ou à la limite de la dose minimale de risque journalière, avec une durée de 1 à 3 jours avant de revenir au taux habituel. Les auteurs concluent que les vaccins injectés aux nourrissons exposent à un risque très inférieur à la dose minimale de risque.  [5], [6]

                                    

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Sources

Revues systématiques

  1. Jefferson T, Rudin M, Di Pietrantonj C. Adverse events after immunisation with aluminium-containing DTP vaccines: systematic review of the evidence. The Lancet Infectious Diseases. 1 févr 2004;4(2):84 90. Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○

  2. Willhite CC, Karyakina NA, Yokel RA, Yenugadhati N, Wisniewski TM, Arnold IMF, et al. Systematic review of potential health risks posed by pharmaceutical, occupational and consumer exposures to metallic and nanoscale aluminum, aluminum oxides, aluminum hydroxide and its soluble salts. Crit Rev Toxicol. oct 2014;44 Suppl 4:1 80. Prisma ●●○○ ; Amstar ●●○

Littérature grise 

  1. 2014TOU31031.pdf [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://thesesante.ups-tlse.fr/523/1/2014TOU31031.pdf

  2. Adjuvants | Vaccine Safety | CDC [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/adjuvants.html

  3. adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1.pdf [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://www.academie-medecine.fr/wp-content/uploads/2013/10/adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1.pdf

  4. Haut Conseil Santé Publique. Aluminium et vaccins, Rapport du 11 juillet 2013 [Internet]. Disponible sur: http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/hcspr20130711_aluminiumetvaccins.pdf

  5. À propos des dangers des vaccins comportant un sel d’aluminium [Internet]. Académie nationale de médecine | Une institution dans son temps. 2010 [cité 16 nov 2018]. Disponible sur: http://www.academie-medecine.fr/a-propos-des-dangers-des-vaccins-comportant-un-sel-daluminium/

  6. Evaluation du risque lié à l’utilisation de l’aluminium dans les produits cosmétiques - Point d’information - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://ansm.sante.fr/content/download/36959/484513/version/3/file/Rapport-evaluation-aluminium-Cosmetiques-2011.pdf

  7.  Exposition à l’aluminium par l’alimentation | Anses - Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: https://www.anses.fr/fr/content/exposition-%C3%A0-l%E2%80%99aluminium-par-l%E2%80%99alimentation

  8. AFSSAPS. Myofasciite à macrophages Synthèse des débats de la séance extraordinaire du Conseil scientifique de l’Afssaps du 5 mai 2004 adopté au cours de la séance du 2 juin 2004 [Internet]. Disponible sur: https://www.ansm.sante.fr/content/download/10405/121431/version/1/file/conseil.pdf

  9. OMS | Adjuvants à base d’aluminium [Internet]. WHO. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/adjuvants/Jun_2012/fr/

  10. OMS | Myofasciite à macrophages et vaccins contenant de l’aluminium [Internet]. WHO. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/october_1999/fr/

  11. Rapport_Adjuvants_aluminiques_VF_CORR_5.pdf [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://www.acadpharm.org/dos_public/Rapport_Adjuvants_aluminiques_VF_CORR_5.pdf

  12. Research C for BE and. Science & Research (Biologics) - Study Reports Aluminum in Vaccines Poses Extremely Low Risk to Infants [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible surhttp://vaccinepapers.org/wp-content/uploads/FDA-Page-about-Mitkus.pdf

  13. WHO | Statement from the Global Advisory Committee on Vaccine Safety on aluminium-containing vaccines [Internet]. WHO. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/aluminium/statement_112002/en/ 

  14. Les vaccins contenant de l’aluminium sont sûrs - Communiqué - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 2 mars 2018]. Disponible sur: http://ansm.sante.fr/S-informer/Communiques-Communiques-Points-presse/Les-vaccins-contenant-de-l-aluminium-sont-surs-Communique 

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Les adjuvants lipidiques

                                           

Les différents adjuvants lipidiques
La sécurité des squalènes
Vaccin anti-grippal H1N1 et narcolepsie

 

/// Les différents adjuvants lipidiques

                                                 

Il y a 3 principaux adjuvants lipidiques (aussi appelés émulsions huile-dans-l'eau) : [7]

  • Le squalène : ce précurseur de la vitamine D fait partie de l'adjuvant MF59. Il recrute et active les cellules présentatrices de l'antigène. Les squalènes sont une substance que l'on retrouve naturellement dans les plantes, chez l'animal et l'homme. Il est synthétisé dans le foie, puis est véhiculé dans la circulation sanguine. On le retrouve dans l'alimentation, les cosmétiques et dans certains médicaments. Il est extrait d'huile de poisson puis purifié.

  • L'AS03 : c'est un squalène auquel on ajoute de l'alpha-tocophérol (vitamine E), ayant des propriétés immunostimulantes envers les macrophages et les monocytes.

  • L'ISA51 (actuellement en cours d'étude pour les vaccins thérapeutiques contre le cancer).

Les "nouveaux adjuvants" permettent l'obtention d'une meilleure réponse cellulaire par rapport aux sels d'aluminium. [7]

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/// La sécurité des squalènes

                                                                                    

La méta-analyse de Baay et al., publiée en 2018, étudie la sécurité des nouveaux adjuvants chez les adultes de plus de 50 ans. 26 études ont été incluses (7 essais cliniques sur AS01/AS02, 7 sur AS03 et 12 sur MF59), avec 47 602 sujets recevant les vaccins avec les nouveaux adjuvants et 44 521 patients dans les groupes contrôles (vaccin ou placebo). [5]

  • La méta-analyse ne retrouve pas d’augmentation (en comparaison au groupe contrôle) pour les effets secondaires sérieux : RR = 0.99 [IC 95% : 0.96 à 1.02], les décès : RR = 0.99 [IC 95% : 0.92 à 1.06], et les maladies auto-immunes : RR = 0.94 [IC 95% : 0.79 à 1.1].

  • On retrouve par contre une augmentation des effets secondaires locaux pour AS01, AS02 et AS03  et de la douleur locale pour MF59.

  • La méta-analyse retrouve également une augmentation des effets secondaires généraux bénins : la fatigue (RR = 2.48 [IC 95% : 1.69 à 3.64]), les céphalées (RR = 2.94 [IC 95% : 1.24 à 6.95]) et les myalgies (RR = 2.68 [IC 95% : 1.86 à 3.80]) dans le groupe des nouveaux adjuvants.

  • Les effets indésirables non recherchés ne sont pas augmentés significativement dans le groupe des nouveaux adjuvants : RR = 1.04 [IC 95% : 1.00 à 1.08].

Les auteurs concluent qu’en dehors d’une augmentation des effets secondaires bénins, il n’y a pas de signal de sécurité retrouvé pour les nouveaux adjuvants (même si les résultats doivent être confirmés sur de plus grandes populations pour éliminer les risques d’effets secondaires rares).

                                      

La méta-analyse de Stassijns et al., publiée en 2016, étudie la sécurité des « nouveaux » adjuvants AS- (01, 02, 03) et MF59, chez les enfants de moins de 10 ans, comparés à d'autres vaccins (avec un autre ou sans adjuvant). 29 essais sur 41 700 enfants ont été inclus dans la méta-analyse.[1]

  • Les effets secondaires graves ne sont pas augmentés dans les groupes des vaccins avec les « nouveaux » adjuvants RR global = 0.85 (IC 95% : 0.75 à 0.96) ; RR (AS01 et AS02) = 0.86 [IC 95% : 0.74 à 1.01] ; RR (AS03) = 1.49 [IC 95% : 0.50 à 4.44] ; et RR (MF59) = 0.74 [IC 95% : 0.57 à 0.97].

  • La méta-analyse retrouve une réactivité plus forte aux nouveaux adjuvants avec une augmentation de certains effets secondaires bénins selon le nouvel adjuvant (fièvre, somnolence, irritabilité, perte d'appétit, etc.) et notamment de la douleur au point d'injection.

  • Il n'y a pas d'augmentation des convulsions fébriles (RR global = 1.00 IC 95% : 0.84 à 1.19), ni des maladies auto-immunes, ni d'apparition de maladies chroniques (sauf pour l'adjuvant MF59 pour lequel deux essais retrouvent une augmentation des déficits de l'attention, des hypersensibilités et des dermatoses allergiques sans qu'ils soient reliés à la vaccination). On retrouve une augmentation significative du nombre de méningites chez les enfants ayant reçu l'adjuvant AS01 (dans le groupe 5 à 17 mois) dans un essai de phase III, sans qu'un lien ne soit établi avec l'adjuvant.

                                                       

La revue de littérature de Groussin, réalisée en 2014 à l'occasion d'un travail de thèse, étudie la sécurité des adjuvants (aluminium et squalène) :[6]

  • Concernant les squalènes : leur utilisation est beaucoup plus récente et ils sont mieux évalués par les données scientifiques. L'argumentaire proposé précise qu'il n'y a pas de lien scientifiquement établi avec le syndrome de la guerre du Golfe, ni avec le syndrome de Guillain Barré, ni avec les maladies auto-immunes. Les études sont encore en cours pour la narcolepsie, mais le rôle des squalènes semble être écarté. Les squalènes augmentent les effets secondaires locaux et généraux, mais ils sont modérés ou légers et transitoires. Il n'a pas été observé d'effets indésirables graves au cours de ces études.

                                                                  

Le rapport de l'OMS sur l’innocuité des squalènes de 2006 rapporte que : [9]

  • Le profil de sécurité de cet adjuvant est rassurant car les réactions rapportées suite à la vaccination sont similaires à celles rapportées pour le vaccin grippal saisonnier (pour le MF59).

  • Le lien avec le syndrome de la guerre du Golfe est infondé. Le premier rapport rapportait une augmentation des anticorps anti-squalène (suite à la vaccination) qui serait à l'origine des symptômes chez des anciens combattants de la guerre du Golfe. Or, les vaccins reçus ne contenaient pas de squalènes. Il est aujourd'hui connu que la plupart des adultes (en particuliers les sujets âgés) possèdent naturellement des anticorps anti-squalène. Ces anticorps ne sont pas influencés par la vaccination. Ainsi, la crainte des squalènes (par production d'anticorps pathologiques) est infondée. 

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Cas du vaccin antigrippal pandémique (H1N1) et du risque de Narcolepsie

    Les adjuvants lipidiques ont été particulièrement étudiés lors de la grippe pandémique H1N1 de 2009, d'autant plus suite au signal de sécurité devant l'augmentation des cas de narcolepsie (chez les enfants de 4 à 19 ans) dans les suites de la vaccination antigrippale par le vaccin Pandemrix* contenant l'adjuvant AS03.

                 

La revue systématique de Partinen et al., publiée en 2014, étudie le lien entre la narcolepsie et la vaccination pandémique (H1N1) dont certains vaccins contenaient l'adjuvant AS03. [4]

  • Les études épidémiologiques réalisées en Finlande et en Suède retrouvent une augmentation des cas de narcolepsie après la vaccination pandémique contenant l'adjuvant AS03 (incidence multipliée entre 17 et 25 fois chez les enfants et les adolescents). C'est également le cas dans d'autres pays européens (Irlande, Royaume-Uni, Norvège) utilisant également le vaccin Pandemrix*. Les analyses de l'ensemble de ces pays (avec la Suède et la Finlande) retrouvent un risque de narcolepsie multiplié par 4 à 13 fois chez les enfants et adolescents, et par 2 à 4 fois chez les adultes.

  • Le nombre de cas de narcolepsie a également triplé en Chine suite à la pandémie grippale de 2009 alors que la couverture vaccinale était faible. Ces données suggèrent le rôle de l'infection grippale comme déclencheur de la narcolepsie.

  • De plus, le rôle de l'adjuvant ne semble pas pouvoir expliquer à lui seul le sur-risque de narcolepsie. Les preuves épidémiologiques fournies par le Canada (qui a utilisé le vaccin Arepanrix* contenant le même adjuvant AS03) n'ont pas retrouvé d'augmentation du risque de narcolepsie.

  • Certaines études épidémiologiques retrouvent une association avec : un génotype HLA, une infection respiratoire haute par Streptococcus pyogenes ou par le virus grippal dans les semaines précédant le début de la maladie.

  • Les auteurs supposent le lien entre un antigène du virus H1N1 présent dans la vaccination ou dans l'infection naturelle et la narcolepsie.

Les auteurs de la revue proposent comme mécanisme pathogénique : une prédisposition immunitaire (HLA), le rôle des infections par le streptocoque ou le virus grippal, et l'exacerbation par la vaccination. Le rôle de l'adjuvant AS03 n'est pas clairement identifié.

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La méta-analyse de Yin et al., publiée en 2011, étudie l'immunogénicité et la sécurité des vaccins antigrippaux pandémiques (H1N1). Ces vaccins n'ont pas tous le même adjuvant (adjuvant AS03 ou MF59, aluminique ou sans adjuvant). 18 études ont été incluses au total (dont 17 sur la sécurité) avec un total de 17 921 sujets. [2]

  • La séroprotection à plus de 70% est assurée après une dose de vaccin chez les > 3 ans. L'immunogénicité semblait meilleure avec les vaccins sans adjuvant et les vaccins avec adjuvant lipidique (par rapport aux vaccins avec de l'aluminium).

  • Deux effets secondaires sévères (une fièvre > 4 jours et une réaction allergique) ont été retrouvés chez des sujets ayant eu un vaccin sans adjuvant. En comparaison aux vaccins sans adjuvant, les vaccins avec de l'aluminium comme adjuvant ont souvent plus de réactions locales ; les vaccins avec des adjuvants lipidiques sont associés à une augmentation des myalgies et de la douleur au site d'injection.

                                           

La méta-analyse de Manzoli et al., publiée en 2011, étudie la sécurité des adjuvants utilisés dans le vaccin antigrippal pandémique (H1N1) : adjuvants lipidiques, aluminiques ou sans adjuvant. 22 essais cliniques randomisés ont été inclus dans la revue et 18 dans la méta-analyse. [3]

  • Les vaccins contenant un adjuvant lipidique engendraient une réaction immunitaire plus forte que les vaccins sans adjuvant ou avec de l'aluminium.

  • Les effets secondaires modérés étaient plus fréquents avec les adjuvants lipidiques. Les effets secondaires graves ont été très faibles (0.013% population étudiée) et tous résolutifs.

                                                    

Le communiqué de l'OMS de 2015 précise les points suivants :[8]

  • Les biais potentiels des études rapportant les cas de narcolepsie avec principalement le rôle de l'attention médiatique engendrant de potentiels biais de constatation de cas.

  • Les preuves les plus fiables rattachent les cas de narcolepsie avec l'utilisation du vaccin Pandemrix* (avec une augmentation de risque plus importante chez l'enfant que chez l'adulte).

  • Le mécanisme physiopathologique n'est pas clairement identifié. Le rapport cite plusieurs éléments potentiels de réponse : une différence de contenu en terme de nucléoprotéines virales entre les vaccins, la forte immunogénicité du vaccin adjuvanté, une prédisposition génétique avec le HLA DQB1*0602, le mimétisme moléculaire avec une réaction croisée entre les antigènes vaccinaux et les récepteurs de l'hypocrétine.

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Sources

Revues systématiques

  1. Stassijns J, Bollaerts K, Baay M, Verstraeten T. A systematic review and meta-analysis on the safety of newly adjuvanted vaccines among children. Vaccine. 3 févr 2016;34(6):714 22. (Prisma ●●●; Amstar )

  2. Yin JK, Khandaker G, Rashid H, Heron L, Ridda I, Booy R. Immunogenicity and safety of pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccine: systematic review and meta-analysis. Influenza Other Respir Viruses. Sept 2011;5(5):299 305. (Prisma ●●●● ; Amstar ●●)

  3. Manzoli L, De Vito C, Salanti G, D’Addario M, Villari P, Ioannidis JPA. Meta-analysis of the immunogenicity and tolerability of pandemic influenza A 2009 (H1N1) vaccines. PLoS ONE. 2011;6(9):e24384. (Prisma ●●●● ; Amstar ●●)

  4. Partinen M, Kornum BR, Plazzi G, Jennum P, Julkunen I, Vaarala O. Narcolepsy as an autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination. The Lancet Neurology. 1 juin 2014;13(6):600 13. (Prisma ●○○○; Amstar ○○)

  5. Baay M, Bollaerts K, Verstraeten T. A systematic review and meta-analysis on the safety of newly adjuvanted vaccines among older adults. Vaccine. 05 2018;36(29):4207 (Prisma ●●● ; Amstar ●●)

Littérature grise

  1. pdf [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://thesesante.ups-tlse.fr/523/1/2014TOU31031.pdf

  2. adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1.pdf [Internet]. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://www.academie-medecine.fr/wp-content/uploads/2013/10/adjuvants-vaccinaux-rapport-ANM1.pdf

  3. OMS | Vaccin contre la grippe pandémique A(H1N1) de 2009 et narcolepsie [Internet]. [cité 12 juill 2017]. Disponible sur: http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/influenza/pandemic/h1n1_safety_assessing/Dec_2015/fr/

  4. WHO | Safety of squalene [Internet]. WHO. [cité 11 juill 2017]. Disponible sur: http://www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/adjuvants/squalene/Jun_2006/en/

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