Indisponibilité des vaccins - Rupture de stock

                       

Les ruptures de stock
La chaîne de fabrication et de distribution
Les causes des ruptures d'approvisionnement
La prévention des ruptures
Le rôle central de l'ANSM
La législation pour les industriels

                    

Les ruptures de stock

                   

"La rupture d'approvisionnement se définit comme l'incapacité pour une pharmacie d'officine [...] de dispenser un médicament à un patient dans un délai de 72 heures". [2] Un défaut d'approvisionnement peut provenir : [5]

  • Soit d'une rupture de stock, qui se définit comme « l'impossibilité de fabriquer ou d'exploiter un médicament » ;

  • Soit un défaut dans la chaîne de distribution du médicament (alors que celui-ci est fabriqué).

                     

La disponibilité des vaccins, une nécessité pour le respect du calendrier vaccinal

L'indisponibilité de certaines valences seules peut devenir un facteur de défiance, avec l'impression que les laboratoires imposent des vaccins combinés plus coûteux (comme pour les 3 anciennes valences pédiatriques DTP obligatoires qui ne sont pas disponibles seules). Cette défiance peut parfois se traduire par un retard vaccinal voire un refus de se faire vacciner.

Pour pouvoir respecter la politique vaccinale, le HCSP doit émettre des recommandations pour modifier transitoirement les schémas de vaccination, étant donné les ruptures d'approvisionnement (exemple : cas du Meningitec* en 2014 ou des vaccins contre la coqueluche en 2015).

De plus, la condition première, pour que l'obligation vaccinale puisse être respectée, est la disponibilité des vaccins. [10]

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Un phénomène de plus en plus fréquent

L'indisponibilité de certains médicaments est devenue de plus en plus fréquente. Le nombre de signalements de ruptures et risques de rupture de stock des médicaments d’intérêt thérapeutique majeur, à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), a été multiplié par 10 entre 2008 et 2013, s’est stabilisé jusqu’en 2016 (400 par an), puis a augmenté de 30 % en 2017 avec 538 signalements.[17]

En 2020, l'ANSM a enregistré une augmentation des signalements de ruptures de stock et de risque de ruptures de stock : 2 446 signalements en 2020 contre 1 504 signalements en 2019. Un même médicament peut faire l’objet de plusieurs signalements au cours d’une même année.[18]

Enqute du LEEM sur les signalements effectus lANSM entre septembre 2012 et ocotbre 2013 Classification ruptures de stock                        

                           

La durée moyenne des ruptures d'approvisionnement était de 94 jours en 2013. [8] L'enquête du LEEM, menée entre septembre 2012 et octobre 2013 sur les signalements effectués à l'ANSM, montre que 19% de ces signalements concernent des médicaments indispensables et que 57% concernent des médicaments moins indispensables. Les principales classes thérapeutiques concernées comprennent les anti-infectieux dont les vaccins. [4], [8]

La durée médiane d’une rupture de stock en 2017 pour les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) était de 7,5 semaines. Selon l’outil DP-ruptures, la durée médiane des ruptures d’approvisionnement de médicaments à l’officine entre février 2015 et décembre 2018 était de 52 jours.[5]

Ces ruptures d'approvisionnement sont responsables d'inquiétudes pour le patient. En 2015, 29% des français déclaraient craindre de ne pas pouvoir acheter leurs médicaments en raison des ruptures de stock. [8]

31 % des Français ont été confrontés une ou plusieurs fois à l’indisponibilité d’un médicament demandé due à une rupture de stock au cours des six derniers mois, selon une enquête réalisée par Ipsos pour le Leem en 2018 auprès d’un échantillon de 1 250 individus représentatifs de la population française. Parmi eux, les patients chroniques, qui doivent suivre des traitements au long cours, sont plus nombreux à y avoir été confrontés (47 %). Interrogés sur la question : « Et à qui en attribuez-vous la responsabilité ? », les personnes répondent, par ordre décroissant : les entreprises du médicament à 55 %, les entreprises en charge de la distribution des médicaments à 22 %, le pharmacien à 11 %, les autorités de santé à 8%, le médecin à 4 %.[5]

 

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La chaîne de fabrication et de distribution

Les acteurs du circuit de fabrication et de distribution sont : [7]

  • Les fabricants des substances actives ou du produit fini ;

  • Les exploitants (activités de distribution en gros, de publicité, d’information, de pharmacovigilance, de suivi des lots ; et opérations de stockage) et les dépositaires (qui assurent pour le compte d’un exploitant ou d’un fabricant les opérations de stockage et la logistique de distribution en gros) ; 

  • Les grossistes-répartiteurs qui achètent les médicaments auprès des exploitants ou de leurs dépositaires pour les revendre sur leur territoire de répartition, aux officines principalement ; 

  • Les centrales d’achats pharmaceutiques qui achètent et stockent des médicaments non remboursables par les régimes obligatoires d’assurance maladie ;

  • Les officines qui s’approvisionnent soit auprès des grossistes-répartiteurs (dans 80 % des cas), soit directement auprès des laboratoires ou de leurs dépositaires.

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Les causes des ruptures d'approvisionnement

Les ruptures de stock

Selon l'ANSM, les  ruptures de stock sont principalement liées à : [5], [8]

    • Un défaut de fabrication lié à l’outil de production dans 44% des cas (retard de fabrication, perte de savoir-faire, incident de production, rappel des lots, capacité de production insuffisante avec un nombre restreint d'entreprise fabricant le même médicament, recontrôle à l'importation). [11]

    • Des difficultés d'approvisionnement en matières premières dans 17% des cas (diminution des réserves, production défaillante, difficultés politiques ou climatiques, augmentation des commandes). En effet, on estime qu'aujourd'hui, 60 à 80% des matières premières sont fabriquées hors de l'Union Européenne, alors que cela ne concernait que 20% il y a 30 ans. La Chine produirait 52.9% des principes actifs, et l'Inde 22.2%, selon l'EMA. [4]

    • Des défauts de qualité du produit fini dans 13% ou des matières premières dans 5%

    • Des modifications d'AMM dans 8% des cas.

      Rpartition en des causes de ruptures de mdicaments

                          

L’enquête Leem, réalisée en 2018 a également permis d’identifier les différentes causes industrielles de rupture (hors chaîne de distribution). L’enquête s’est basée sur l’analyse de 400 signalements effectués par Les Entreprises du Médicament auprès de l’ANSM. La 1 ère cause de rupture de stock est la tension mondiale entre la demande et la capacité de production (25 %). Interviennent ensuite les fluctuations imprévues du marché (23 %), les problèmes liés à la production en elle-même (20 %), les problèmes d’approvisionnement en principes actif (15 %), les contraintes réglementaires (10 %), et les contraintes économiques (7 %).[5]

                           

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Les défauts de la chaîne de distribution

A ces causes, il faut ajouter les difficultés liées à la distribution (limitation des stocks avec une gestion en flux tendu, la création de réserve de précaution à l'annonce d'un risque de rupture ou d'une augmentation des prix, la distribution privilégiée vers des sites où l'achat est plus avantageux financièrement, etc.). [4], [15]

                       Les points de ruptures sont identifis tout au long de la chane

             

Pourquoi sont-elles en augmentation ?

La mondialisation de la production a une responsabilité importante dans ces causes de ruptures d'approvisionnement avec la complexification de la production : l'essor de la sous-traitance, la multiplication des intermédiaires, la spécialisation et la concentration des sites de production, la délocalisation des sites de fabrication de substances actives et des matières premières. [5] La chaîne de production, plus complexe, a donc plus de risque d'être paralysée en cas de défaillance momentanée d'un des sites. [4] Par ailleurs, les nouvelles stratégies industrielles de rationalisation des coûts de production conduisent les laboratoires à produire en flux tendu. [8] Enfin, l'accroissement de la demande mondiale de certains principes actifs/médicaments, lié au développement des pays émergents, augmente les tensions au niveau des stocks des fournisseurs. [15]

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La prévention des ruptures

                    

Le rôle central de l'ANSM

L'ANSM a un rôle d'anticipation, de gestion et d'évaluation des ruptures de stock (durée, circuit touché, cause). Une communication est effectuée pour chaque rupture de stock pour en expliquer les raisons, avec si besoin des recommandations pour gérer cette pénurie. L'ANSM ne gère que les ruptures d'approvisionnement liées à un problème de production. Les ruptures d'approvisionnement liées à un défaut dans la distribution sont gérées par les industriels et les acteurs responsables de la distribution au niveau local. L'ANSM communique également avec la DGS qui est en lien avec les ARS et le HCSP (ex : dans le cadre d'un avis pour l'adaptation de la politique vaccinale en cas de tension d'approvisionnement). [5], [6], [8], [13], [14]

De manière générale, la gestion d’une rupture de stock est sous la responsabilité des fabricants. Lorsque les actions mises en place et gérées en premier lieu par les opérateurs n’ont pas permis d’exclure une rupture ou un risque de rupture, l’action de l’ANSM consiste à apporter son expertise et sa connaissance du secteur pour coordonner de nouvelles actions afin de sécuriser la mise à disposition des dispositifs médicaux. En agissant de manière préventive et structurée, l’objectif est d’éviter qu’une indisponibilité ait un impact sur la continuité des soins apportés aux patients.[19]

L’ANSM a mis en place sur son site une rubrique qui recense les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) faisant actuellement l’objet de difficultés d’approvisionnement et pour lesquels il n’y a pas d’alternative thérapeutique disponible sur le marché français.[19]

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La législation pour les industriels

L'article 151 du projet de loi de modernisation du système de santé [9] prévoit que les titulaires d’AMM et les entreprises pharmaceutiques exploitant des médicaments assurent un approvisionnement approprié et continu du marché national afin de couvrir les besoins des patients. Ils sont également tenus de mettre en œuvre, pour les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur, des plans de gestion des pénuries dont l’objet est de prévenir et pallier toute rupture de stock.

L'article 36 du projet de loi de modernisation du système de santé définit les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur, dont font partie les vaccins [16]. Ce sont les médicaments dont l’indisponibilité transitoire, totale ou partielle est susceptible d’entraîner un problème de santé publique (mise en jeu du pronostic vital, perte de chance importante pour les patients). [5]

Selon le décret relatif à la lutte contre les ruptures d'approvisionnement des médicaments [3] : « ces plans de gestion des pénuries peuvent notamment prévoir la constitution de stocks de médicaments destinés au marché national en fonction des parts de marché de chaque entreprise pharmaceutique, d'autres sites de fabrication de matières premières à usage pharmaceutique, d'autres sites de fabrication des spécialités pharmaceutiques, ainsi que, le cas échéant, l'identification de spécialités pharmaceutiques pouvant constituer une alternative à la spécialité pharmaceutique en défaut ». Ces plans de gestion sont à la disposition de l'ANSM.

De plus, le décret du 28 septembre 2012 relatif à l’approvisionnement en médicaments à usage humain [2] prévoit que les industriels ont l'obligation d'informer l'ANSM en cas de situation de rupture potentielle ou réelle. Ils doivent préciser à l’ANSM les délais de survenue, les stocks disponibles, les modalités de disponibilité, les délais prévisionnels de remise à disposition et, le cas échéant, l’identification de spécialités pouvant se substituer à la spécialité pharmaceutique manquante.

Les exploitants sont tenus également de mettre en place un centre d'appel d'urgence accessible aux pharmaciens et aux grossistes-répartiteurs, pour le signalement des ruptures en médicaments, dans le but de permettre la dispensation effective de la spécialité manquante par des approvisionnements en urgence des pharmaciens. [2][12]

A partir du 1er septembre 2021, les laboratoires pharmaceutiques ont l’obligation de constituer un stock de sécurité minimal de deux mois pour tous les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur (MITM) destinés aux patients français. 

Cette obligation s’inscrit dans la continuité de l’article 48 de la loi de financement de la sécurité sociale pour 2020, du décret n° 2021-349 du 30 mars 2021 et du plan gouvernemental de lutte contre les pénuries de médicaments. L’ANSM est pleinement mobilisée dans la mise en œuvre de ce plan afin de sécuriser l’accès à ces médicaments indispensables pour les patients.[18]

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La législation pour les grossistes-répartiteurs

Selon l'article R5124-59 du Code de la santé publique [1], les grossistes-répartiteurs sont tenus de disposer d’un stock d’au moins deux semaines de consommation habituelle, et ce pour neuf dixièmes des spécialités effectivement commercialisées en France.

                 

La législation pour les pharmaciens

Les pharmaciens doivent signaler les ruptures en médicament dont ils n'ont pas encore été informés par l'exploitant ou par l'ANSM via les centres d'appel d'urgence. [2], [12]

          

Les autres pistes de réflexion

La revue narrative de Marguerite Stanley, publiée en 2019, s'intéresse aux schémas posologiques alternatifs en cas de problème d’approvisionnement des vaccins HPV.[20] Des études observationnelles et des analyses post hoc d’essai contrôlé randomisé montrent qu'une dose, bien qu’immunologiquement inférieure à 2 et 3 doses, est tout aussi efficace pour prévenir l'infection persistante par les types de VPH vaccinaux au moins pendant 7 à 10 ans. Pour résoudre le problème des schémas posologiques alternatifs qui incluent 1 dose soit comme une dose unique ou étendue 1 + 1 avec la deuxième dose 3 à 5 ans après la première dose sont à l'étude dans les essais contrôlés randomisés. Étant donné qu'à court terme, les approvisionnements en vaccins sont limités et auront un impact sur la capacité des pays à mettre en œuvre des programmes de vaccination contre le VPH : les défis et les opportunités des approches alternatives dans ce scénario sont discutés.   

Le rapport de la politique vaccinale de S. Hurel, publié en 2016, présente plusieurs autres options pour améliorer la prévention des ruptures de stock. [10]

  • Le développement de stock pour certains vaccins pour faire face à d'éventuelles ruptures d'approvisionnement, uniquement sur le court terme (réalisé par le CDC aux États-Unis en 2002) ;

  • Améliorer la communication entre l'ANSM et les industriels pour anticiper ces situations à risque ;

  • Prévoir une clause relative à un volume minimal de doses à fournir par le laboratoire lors des négociations avec le CEPS, en deçà duquel le laboratoire devra s'acquitter d'une indemnité compensatoire ;

  • La maîtrise de l'achat des vaccins par les autorités sanitaires n'est pas recommandée dans ce rapport. En effet, les États-Unis ont utilisé ce modèle en réalisant des achats groupés de vaccins par le CDC. Cependant, cela n'a pas empêché la survenue de nombreuses pénuries en 2012. 

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Sources

Littérature grise

  1. Code de la santé publique - Article R5124-59. Code de la santé publique.

  2. Décret n° 2012-1096 du 28 septembre 2012 relatif à l’approvisionnement en médicaments à usage humain. 2012-1096 sept 28, 2012.

  3. Décret n° 2016-993 du 20 juillet 2016 relatif à la lutte contre les ruptures d’approvisionnement de médicaments. 2016-993 juill 20, 2016.

  4. Dossier de presse - RUPTURES DE STOCK ET D’APPROVISIONNEMENT - 20-mai-2014.pdf [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://www.leem.org/sites/default/files/Dossier-de-presse-Atelier-presse-20-mai-2014_0.pdf

  5. Pénurie de médicaments | Leem[Internet]. [cité 20 avr 2022]. Disponible sur :https://www.leem.org/sites/default/files/2019-02/DP-Leem-P%C3%A9nurie-VF.pdf

  6. Informations de sécurité - Ruptures de stock des médicaments - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Ruptures-de-stock-des-medicaments#vac

  7. Le circuit de distribution du médicament en France [Internet]. Ministère des Solidarités et de la Santé. 2016 [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/medicaments/le-circuit-du-medicament/article/le-circuit-de-distribution-du-medicament-en-france

  8. Les cahiers de l’Ordre national des pharmaciens - RUPTURES D’APPROVISIONNEMENT DE MÉDICAMENTS [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://www.ordre.pharmacien.fr/content/download/247333/1351633/version/1/file/CTOP008_Ruptures+d%27appro_def.pdf

  9. LOI n° 2016-41 du 26 janvier 2016 de modernisation de notre système de santé. 2016-41 janv 26, 2016.

  10. Rapport sur la politique vaccinale - HUREL - janvier 2016.pdf [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/rapport_sur_la_politique_vaccinale_janvier_2016_.pdf

  11. RECOMMANDATIONS « Médicaments : ruptures de stock, ruptures d’approvisionnement » - 2013 [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://www.acadpharm.org/dos_public/Recommandations_ruptures_de_stocks_et_appro_VF_2013.04.24.pdf

  12. Rupture d’approvisionnement d’un médicament [Internet]. Ministère des Solidarités et de la Santé. 2016 [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/medicaments/professionnels-de-sante/prescription-et-dispensation/article/rupture-d-approvisionnement-d-un-medicament

  13. Ordre Pharmaciens. Ruptures d’approvisionnement et DP-Ruptures [Internet]. Disponible sur: http://www.ordre.pharmacien.fr/Le-Dossier-Pharmaceutique/Ruptures-d-approvisionnement-et-DP-Ruptures

  14. Ruptures de stock et tensions d’approvisionnement des vaccins [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://vaccination-info-service.fr/Generalites-sur-les-vaccinations/Qualite-securite-et-efficacite-des-vaccins/Gestion-des-stocks/Ruptures-de-stock-et-tensions-d-approvisionnement-des-vaccins

  15. THESE L’indisponibilité des médicaments sur le marché en France : enjeux et obligations pour les laboratoires pharmaceutiques exploitants [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01346831/document

  16. Arrêté du 27 juillet 2016 fixant la liste des classes thérapeutiques contenant des médicaments d’intérêt thérapeutique majeur mentionnés à l’article L. 5121-31 du code de la santé publique | Legifrance [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://www.legifrance.gouv.fr/eli/arrete/2016/7/27/AFSP1621467A/jo/texte

  17. Ruptures de stock de médicaments : conséquence d’une production à flux tendu et délocalisée de part le monde - Société de Pneumologie de Langue Française [Internet]. [cité 20 avr 2022]. Disponible sur: https://splf.fr/ruptures-de-stock-de-medicaments/

  18. Actualité - Disponibilité des médicaments : les médicaments d’intérêt thérapeutique majeur doivent désormais disposer d’un stock de sécurité de deux mois - ANSM [Internet]. [cité 20 avr 2022]. Disponible sur: https://ansm.sante.fr/actualites/disponibilite-des-medicaments-les-medicaments-dinteret-therapeutique-majeur-doivent-desormais-disposer-dun-stock-de-securite-de-deux-mois

  19. Disponibilités des produits de santé de type médicaments - ANSM [Internet]. [cité 20 avr 2022]. Disponible sur :https://ansm.sante.fr/disponibilites-des-produits-de-sante/medicaments

Revue narrative

  1. Stanley M. HPV vaccines: alternative dosage schedules. Expert Rev Vaccines. déc 2019;18(12):1309‑16.