Méthodes de surveillance - Innocuité et sécurité vaccinale

                                    

Méthodes de surveillance - Innocuité et sécurité vaccinale

                                    

Particularités des vaccins

                   

Les particularités des vaccins

                         

Le développement d’un médicament jusqu’à sa commercialisation, nécessite dix à quinze ans de recherche. Ce parcours est strictement encadré par la loi. [3] La sécurité des médicaments est évaluée avant leur commercialisation, dans le cadre d’une procédure nationale ou européenne d’autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette autorisation garantit que chaque patient traité reçoive des vaccins dont la qualité pharmaceutique, la sécurité d’emploi et l’efficacité sont démontrées et validées. [5]

                

Les vaccins nécessitent des méthodes de surveillance particulières et plus strictes par rapport aux thérapeutiques classiques. En effet, contrairement aux autres médicaments : le vaccin est administré chez un sujet sain ; il a pour but de prévenir et non de soigner une maladie ; il concerne l'ensemble de la population et l'ensemble des tranches d'âge (dont les sujets vulnérables comme les nourrissons, les femmes enceintes, les sujets âgés, les sujets atteints de pathologies chroniques) ; le vaccin est un produit biologique dont les lots sont davantage soumis à la variation et à l’instabilité. [2], [4]

                    

Les controverses fréquentes au sujet de la sécurité vaccinale peuvent s'expliquer par : [1], [4]

  • maturite dun programme de vaccinationLa faible acceptation des risques, car les vaccins s'adressent à une population saine et souvent pédiatrique ;

  • Le fait que certains programmes de vaccination datent de plusieurs décennies : la couverture vaccinale élevée et l'efficacité des vaccins ont permis la quasi-disparition de la maladie, alors que les effets secondaires liés aux vaccins perdurent voire augmentent avec la couverture vaccinale. Ce phénomène explique les phases d'évolution d'un programme de vaccination, comme le montre le graphique ci-contre (Cf. la page Epidémiologie vaccinale) ;

  • La découverte d'effets indésirables rares après la mise sur le marché du vaccin (due à la difficulté d'identifier les effets indésirables rares avant l'AMM); 

  • La complexité du calendrier vaccinal avec l'ajout de nouveaux vaccins (accompagné de la peur de la surcharge du système immunitaire); 

  • La balance bénéfice-risque, qui est souvent examinée uniquement au niveau individuel et difficilement au niveau sociétal ;

  • Le laps de temps entre le risque suspecté rapidement relayé par les médias et les réseaux sociaux, et le temps nécessaire pour confirmer ou infirmer ce risque de manière scientifique et solide. 

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Sources

Revue narrative

  1. Chen RT, Shimabukuro TT, Martin DB, Zuber PLF, Weibel DM, Sturkenboom M. Enhancing Vaccine Safety Capacity Globally: A Lifecycle Perspective. Am J Prev Med. déc 2015;49(6 Suppl 4):S364-376.  

Littérature grise

  1. aide_mem_causal_assmt_FR_Aug2015.pdf [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/investigation/aide_mem_causal_assmt_FR_Aug2015.pdf

  2. L’AMM et le parcours du médicament - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-de-Mise-sur-le-Marche-AMM/L-AMM-et-le-parcours-du-medicament/(offset)/0#vac

  3. OMS. LES BASES DE LA SÉCURITÉ DES VACCINS [Internet]. Disponible sur: http://fr.vaccine-safety-training.org/surveillance-des-effets-indesirables-des-medicaments-eim.html

  4. Vaccination Info Services. PROCÉDURE DE MISE SUR LE MARCHÉ [Internet]. Disponible sur: https://vaccination-info-service.fr/index.php/Generalites-sur-les-vaccinations/Qualite-securite-et-efficacite-des-vaccins/Securite-et-qualite-des-vaccins

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Surveillance pré-AMM

                    

ÉVALUATION DE LA SÉCURITÉ POUR L'OBTENTION D'UNE AMM
L'évaluation pré-clinique
L'évaluation clinique
La délivrance de l'Autorisation de Mise sur le Marché
LES LIMITES DE L'ÉVALUATION PRÉ-AMM

             

Évaluation de la sécurité pour l'obtention d'une AMM

                 

Chaque vaccin doit prouver sa sécurité d'utilisation avec des tests d'innocuité qui dépendent de sa composition, de la population cible, etc. De même, pour les nouveaux adjuvants, les organismes réglementaires recommandent qu'ils soient évalués seuls puis intégrés dans la composition finale du vaccin, lors de l'étape d'évaluation préclinique. Les directives utilisées pour évaluer l'innocuité des vaccins sont fixées par des organismes réglementaires tels que l'EMA en Europe ou la FDA aux États-Unis. [3], [4], [5], [8]

 

L'évaluation pré-clinique

La première étape est d'abord préclinique avec les études in-silico (bio-informatique), in vitro et l'expérimentation animale (in vivo). Elles évaluent les critères pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques du médicament. Cette étape permet notamment d’estimer la dose à administrer chez l’homme, à partir de la dose sans effet toxique chez l’animal. [4], [5], [8], [12]

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L'évaluation clinique

La sécurité est évaluée chez l'homme à travers des essais cliniques qui se déroulent en 3 phases : [11], [12] 

Evaluation de la securite dans les essais cliniques

                                 

Ces essais sont encadrés par la loi : chaque étude doit préalablement obtenir l'avis favorable d'un comité de protection des personnes et l'autorisation de l'ANSM. Les grandes études bénéficient souvent d'un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données, habilité à ordonner l'arrêt de l'étude si nécessaire. [3], [12]

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La délivrance de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

L’AMM permet de garantir que chaque patient traité reçoive des vaccins dont la qualité pharmaceutique, la sécurité d’emploi et l’efficacité sont démontrées et validées. L'AMM atteste alors que le rapport bénéfice/risque est satisfaisant indépendamment de toute considération économique. [12], [13] Le dossier d’AMM regroupe alors toutes les informations concernant le développement du médicament, notamment le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). [9] Il faut compter environ 1 an entre le dépôt du dossier et l'obtention de l'AMM. [12]

                            

Il existe quatre procédures d’autorisation pour les médicaments français : trois procédures européennes et une procédure nationale. [12], [13]

  • La procédure nationale concerne les médicaments autorisés uniquement en France. L'AMM est délivrée par l'ANSM.

  • Les procédures européennes :

    • La procédure centralisée : l'AMM est délivrée par l'EMA (Agence Européenne du Médicament) via un comité spécialisé (le CHMP = Comité des médicaments à usage humain) qui émet un avis qui sera accepté ou non par la Commission Européenne. C'est la procédure la plus fréquente. Cette autorisation est alors valide dans tous les états membres de l'Union Européenne.

    • La procédure de reconnaissance mutuelle : l'AMM obtenue dans un État membre de l'Union européenne est reconnue dans les autres pays de l'UE.

    • La procédure décentralisée : le dossier de demande d'AMM est soumis à l'ensemble des pays de l'UE (le médicament ne doit avoir d'AMM dans aucun des pays de l'UE au moment de sa demande).

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Les limites de l'évaluation pré-AMM

                                      

L'évaluation de la sécurité des vaccins avant leur mise sur le marché n'est pas suffisante. En effet, ces essais ne s'adressent qu'à une partie de la population (avec l'exclusion de certains sous-groupes spécifiques) et n'ont pas une puissance ni une durée de surveillance suffisantes pour détecter l'apparition d'effets indésirables rares ou d'apparition tardive, la protection à long terme et l'efficacité des différents calendriers vaccinaux. De plus les interactions médicamenteuses ne sont pas prises en compte dans ces essais. Ces limites expliquent la nécessité de la surveillance post-AMM. De plus, ces essais n'évaluent pas certains effets indésirables retrouvés en condition réelle comme ceux liés aux procédures de stockage ou d'administration incorrectes. [2], [6], [9], [11]

                            

Limites communes à l'ensemble des études de sécurité

La qualité de la déclaration des effets indésirables dans les essais cliniques randomisés doit être améliorée, notamment dans la standardisation des définitions des événements indésirables qui est indispensable pour pouvoir conclure sur l'ensemble des données (ex : avec une méta-analyse des effets indésirables). [7] 

La revue systématique de Muehlhans et al., publiée en 2012, analyse la déclaration des effets indésirables des vaccins dans les essais cliniques dans les pays en développement. 50 essais ont été inclus, publiés entre 1989 et 2011. 90% des essais utilisaient des systèmes de surveillance active (ex : informations recueillies lors des consultations médicales prévues par l'essai). La durée moyenne de suivi était de 73 jours. Dans 21 des 50 essais, les effets indésirables sont classés selon leur gravité. Les définitions des effets indésirables dans les suites de la vaccination ont été données dans 35 des 50 essais, dont seulement 2 utilisaient les définitions de la Brighton Collaboration (Cf. Onglet "Pharmacovigilance internationale"). L'effet indésirable le plus rapporté était la fièvre (dans 27 des 50 essais inclus), avec 16 définitions différentes de ce même effet indésirable. [1]

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Sources

Revue systématique

  1. Muehlhans S, Richard G, Ali M, Codarini G, Elemuwa C, Khamesipour A, et al. Safety reporting in developing country vaccine clinical trials-a systematic review. Vaccine. 9 mai 2012;30(22):3255 65.  Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○ 

    Revues narratives 

  2. Bonhoeffer J, Black S, Izurieta H, Zuber P, Sturkenboom M. Current status and future directions of post-marketing vaccine safety monitoring with focus on USA and Europe. Biologicals. Sept 2012;40(5):393 7.

  3. Kanesa-thasan N, Shaw A, Stoddard JJ, Vernon TM. Ensuring the optimal safety of licensed vaccines: a perspective of the vaccine research, development, and manufacturing companies. Pediatrics. mai 2011;127 Suppl 1:S16-22.

  4. Marshall V, Baylor NW. Food and Drug Administration regulation and evaluation of vaccines. Pediatrics. mai 2011;127 Suppl 1:S23-30.

  5. Brennan FR, Dougan G. Non-clinical safety evaluation of novel vaccines and adjuvants: new products, new strategies. Vaccine. 2 mai 2005;23(24):3210 22.

  6. Santuccio C, Trotta F, Felicetti P. Ongoing pharmacovigilance on vaccines. Pharmacol Res. Févr 2015;92:2 5.

  7. Jefferson T. The role of editorial peer review in the evaluation of vaccine safety. Vaccine. 7 mai 2004;22(15 16):2073 5.

  8. Garçon N, Segal L, Tavares F, Van Mechelen M. The safety evaluation of adjuvants during vaccine development: the AS04 experience. Vaccine. 15 juin 2011;29(27):4453 9. 

  9. Tozzi AE. Field evaluation of vaccine safety. Vaccine. 7 mai 2004;22(15 16):2091 5. 

    Littérature grise

  10. L’AMM et le parcours du médicament - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-de-Mise-sur-le-Marche-AMM/L-AMM-et-le-parcours-du-medicament/(offset)/0#vac

  11. OMS. LES BASES DE LA SÉCURITÉ DES VACCINS [Internet]. Disponible sur: http://fr.vaccine-safety-training.org/surveillance-des-effets-indesirables-des-medicaments-eim.html

  12. Médicament : de l’éprouvette à la pharmacie [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://www.inserm.fr/thematiques/sante-publique/dossiers-d-information/medicament-de-l-eprouvette-a-la-pharmacie

  13. Vaccination Info Services. PROCÉDURE DE MISE SUR LE MARCHÉ [Internet]. Disponible sur: https://vaccination-info-service.fr/index.php/Generalites-sur-les-vaccinations/Qualite-securite-et-efficacite-des-vaccins/Securite-et-qualite-des-vaccins

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Pharmacovigilance nationale

                      

RÔLES DE LA PHARMACOVIGILANCE
La surveillance des MAPI (Manifestations Post-Vaccinales Indésirables)
La surveillance de l'impact épidémiologique de la vaccination
ORGANISATION GÉNÉRALE DES SYSTÈMES DE PHARMACOVIGILANCE AU NIVEAU NATIONAL
Le rôle de l'Autorité Nationale de Réglementation (ANR)
La surveillance passive via un système de notifications spontanées
La surveillance active
LA PHARMACOVIGILANCE EN FRANCE
LA PHARMACOVIGILANCE AUX ÉTATS UNIS

           

Rôles de la pharmacovigilance

                                        

La pharmacovigilance consiste à détecter des signaux de sécurité, élaborer et évaluer les hypothèses de causalité entre le signal de sécurité et le médicament, prévenir les effets indésirables des médicaments, y compris les réactions liées aux vaccins.

Le nombre de centres nationaux de pharmacovigilance participant au programme de surveillance internationale des effets indésirables médicamenteux a considérablement augmenté, passant de 10 en 1968 à 108 en 2012.[20]

                   

La surveillance des MAPI (Manifestations Post-Vaccinales Indésirables)

 Selon l'OMS, une manifestation post-vaccinale indésirable (MAPI) est définie comme :

« Tout évènement médical fâcheux qui se produit à la suite de l’administration d’un vaccin et qui n’a pas nécessairement de lien causal avec la vaccination. L'événement indésirable peut correspondre à un signe défavorable ou imprévu, à un résultat de laboratoire anormal, à un symptôme ou à une affection ». Elle est à distinguer des "réactions indésirables" aux vaccins (effets secondaires), qui sont un sous ensemble des MAPI, provoquées par un vaccin correctement administré. [20]

            

 L'OMS distingue 5 catégories de manifestations post-vaccinales indésirables : [2], [6], [16], [17], [20]

  • Les réactions liées au vaccin (ex : douleur, fièvre, etc.);

  • Les réactions liées à un défaut de qualité du vaccin (du produit ou du système d'injection);

  • Les réactions liées à une erreur de vaccination (mauvaise manipulation, prescription ou administration);

  • Les réactions liées à l'anxiété face à la vaccination (malaise vagal);

  • Les évènements fortuits (coïncidences), c'est à dire tout événement qui survient dans les suites de la vaccination mais non causé par celle-ci.

                 

Une MAPI sera considérée comme grave, si elle entraîne un décès, nécessite une hospitalisation, entraîne une incapacité ou une malformation congénitale, nécessite une intervention pour prévenir une déficience ou un trouble permanent. [17], [20]

                                  

Les professionnels de santé doivent notifier les MAPI suivantes : [20]

  • Les MAPI graves ;

  • Les signaux et évènements associés à un vaccin récemment introduit ;

  • Les MAPI pouvant être dues à une erreur de vaccination ;

  • Les évènements importants de cause inexpliquée survenant dans les 30 jours suivant la vaccination ;

  • Les évènements suscitant une forte inquiétude de la part des parents ;

  • Les gonflements, rougeurs, douleurs au site d'injection qui durent plus de 3 jours ou s'étendent au delà de l'articulation la plus proche.

Ce sont ces MAPI qui devront faire l'objet d'une évaluation de causalité.

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La surveillance de l'impact épidémiologique de la vaccination

Le but est de mesurer l'impact au long terme de la vaccination (incidence, mortalité) et de vérifier l'adéquation entre les souches circulantes et la vaccination. La surveillance post AMM est donc indispensable pour évaluer en temps réel la balance bénéfice-risque de la vaccination. [16], [20]

                        

Conclure ou non à un lien causal entre la vaccination et les MAPI

 Certaines MAPI nécessitent l'évaluation d'un lien de causalité. Les critères pour juger d'un lien de causalité sont décrits sur la page : Epidémiologie vaccinale - Coïncidence et causalité.

              

Etablir la balance bénéfice-risque

Quand une association entre une MAPI et la vaccination est établie, le rapport bénéfice-risque est évalué. La décision de poursuivre ou non l'administration du vaccin doit être prise. De plus, des stratégies de gestion et de minimisation des risques sont adoptées : modification des informations de prescription, mise en place de mesures pour réduire ce risque chez les vaccinés, suspension ou retrait du produit, etc. Les comités techniques nationaux et les agences nationales de réglementation jouent un rôle clé dans cette décision. [16]

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Organisation générale des systèmes de pharmacovigilance au niveau national

                             

Le rôle de l'Autorité Nationale de Réglementation (ANR)

L’Autorité Nationale de Réglementation (ANR) de chaque pays est chargée d'entretenir un système national de surveillance des MAPI. Chaque pays doit mettre en place un comité d'examen des MAPI, qui a pour rôle d'étudier les MAPI qui lui sont transmises, de rechercher un lien causal et d'émettre des recommandations (investigation supplémentaire, mesure corrective, …). [20] En France, il s'agit de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM).

                         

La surveillance passive via un système de notifications spontanées

Il constitue l'élément central de la plupart des systèmes de surveillance de la sécurité post-AMM en raison de son organisation relativement facile, de son faible coût et de sa capacité à détecter les évènements inattendus. Les évènements peuvent être signalés par les professionnels de santé ou par les patients. La principale limite de ce système de surveillance est la sous notification des effets indésirables. Ces systèmes permettent de détecter un signal de sécurité (ils ne recherchent pas d'effets indésirables précis et ne permettent pas de conclure ou non à un lien causal). [20]

Les limites des systèmes de surveillance passive sont : le manque de précision ou de fiabilité concernant le patient ou l'usage du médicament, l'augmentation des déclarations en cas d'affaire médiatique ou judiciaire, la sous-déclaration (en particulier des évènements peu graves), le nombre de personnes exposées inconnu (rendant impossible de connaître le pourcentage de vaccinés concernés). [15], [16]

Il s'agit du VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) aux États-Unis, des CRP (Centres Régionaux de Pharmacovigilance) en France et du système EUDRAVIGILANCE en Europe.

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La surveillance active

La surveillance active en pharmacovigilance peut se faire de différentes manières : [8], [10], [20]

  • Les essais cliniques post AMM, pour évaluer les effets sur la sécurité et l'immunogénicité en cas de changement concernant : la formulation d'un vaccin, la souche vaccinale utilisée, l'âge de la vaccination, le nombre de doses et le calendrier vaccinal, l'administration simultanée des vaccins, etc.

  • Les études de surveillance de phase IV (études de pharmaco-épidémiologie), dont l'objectif est de détecter des évènements indésirables non détectés lors des essais pré-AMM avec des cohortes pouvant aller jusqu'à 100 000 participants souvent recrutés auprès des organismes d’assurance maladie sur une période de quatre à six ans. Il peut s'agir d'études "cas-témoins", d'études "cas observés - cas attendus", etc. 

  • Des autres sources, comme :[20]

    • Les bases de données reliées entre elles (ex : Vaccine Safety Datalink) qui couvrent de grandes populations (plusieurs milliers ou millions de personnes) et peuvent détecter de très rares effets indésirables. Ce sont de puissants outils pour vérifier les hypothèses émises lors des signalements de sécurité.

    • Ou encore, les centres cliniques (ex : Clinical Immunization Safety Assessment), les réseaux Sentinelles (ex : les pédiatres pour la surveillance du vaccin anti-pneumococcique), les registres de grossesse, etc.

  • D'autres pays proposent des méthodes actives centrées sur le sujet vacciné, notamment par communication électronique, comme le système SmartVax* en Australie qui récolte les effets indésirables suivant la vaccination en envoyant un SMS au sujet vacciné pour récolter les éventuels effets remarqués. [1]

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La pharmacovigilance en France 

                            

C'est l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) qui assure l'organisation de la pharmacovigilance en France, par l'intermédiaire des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV). L’ANSM évalue la sécurité d'emploi, l'efficacité et la qualité des médicaments ; ainsi que la surveillance des évènements indésirables liés à leur utilisation. Elle exerce des activités de contrôle en laboratoire et conduit des inspections sur les sites de fabrication et de recherche. [10], [19]

Les professionnels de santé ont l’obligation de signaler tout effet indésirable suspect au CRPV dont ils dépendent. Les 31 CRPV saisissent les effets indésirables qu’ils reçoivent dans la base nationale de pharmacovigilance. Depuis juin 2011, les patients et les associations de patients peuvent déclarer directement un effet indésirable. Par ailleurs, les entreprises pharmaceutiques ont aussi l'obligation de déclarer tout effet indésirable à l’ANSM. [21] Cependant, le signalement spontané est loin d'être exhaustif, puisqu'on estime que seuls 1 à 10% des effets indésirables graves sont notifiés. [10]

Sur l'ensemble de l'année 2016, 55 761 signalements ont été rapportés aux CPRV (dont 64% sont des effets indésirables graves). Les médecins sont à l'origine de 71% des déclarations (7% par les médecins généralistes et 64% par les autres spécialistes) et les pharmaciens à l'origine de 21%. Les patients sont responsables de 5% des signalements. [18]

En France, l'imputabilité d'un effet à un vaccin est jugée en fonction de la combinaison entre les critères d'imputabilité intrinsèque (chronologie, mécanisme physiopathologique, ...) et d'imputabilité extrinsèque (données de la littérature concernant le vaccin).

Les essais cliniques post-AMM et les études de surveillance de phase IV, sont réalisées par les laboratoires pharmaceutiques eux-même ou par des organismes de recherche comme l'INSERM, parfois à la demande de l'ANSM. Le laboratoire pharmaceutique titulaire d'une AMM est soumis à une obligation légale de collecter en continu les données et d'exercer des activités de pharmacovigilance. [23]

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La pharmacovigilance aux États Unis

                          

Federal organizations engaged in vaccine safety activities

La pharmacovigilance s'organise à plusieurs niveaux aux États-Unis.

                                

Détecter les signaux de sécurité et émettre une hypothèse

Le VAERS, Vaccine Adverse Event Reporting System, est un système passif de notifications spontanées spécifique aux vaccins, alimenté par les laboratoires pharmaceutiques, les professionnels de santé et les patients. Il est évalué par deux autorités sanitaires nationales : la FDA (Food and Drug Administration) et le CDC (Centers for Disease Control and prevention). Un exemple a été la détection d'un signal de sécurité pour le vaccin anti-rotavirus dans les 9 mois suivants son homologation, par la survenue de 15 invaginations intestinales aigües ayant entraîné l'arrêt de la commercialisation du vaccin RotaShield*. [7], [10], [11], [12], [15], [22] 

                     

Tester les hypothèses

Le VSD, Vaccine Safety Datalink, est un système de surveillance active qui effectue, en collaboration entre le CDC et des organisations privées de soins (comme des groupements hospitaliers), la surveillance des effets indésirables des vaccins. Les organisations de soins transmettent au VSD des informations médicales sur leurs membres (ex : âge, statut vaccinal, hospitalisations, consultations externes, etc.), ce qui représente environ 9 millions de patients par an. Il permet notamment de mener des études de phase IV (basées sur la population) pour conclure ou non à une preuve de causalité entre l'effet et le vaccin. Son analyse cyclique rapide permet une surveillance active continue avec actualisation hebdomadaire des données de surveillance. Cette analyse à cycle rapide a particulièrement été utile pour surveiller la sécurité du vaccin pandémique lors de la grippe pdm09(H1N1) de 2009, avec des analyses de type "cas observés - cas attendus". En revanche, il bénéficie d'une population plus petite que le VAERS ne permettant pas l'identification des évènements très rares. [5], [12], [14], [15]

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Le CISA, Clinical Immunization Safety Assessment, est un réseau de 7 centres de recherche universitaire spécialisés dans la sécurité vaccinale. Les objectifs du CISA sont : [3], [4], [5], [9], [15],[20]

  • Etudier la physiopathologie des effets indésirables ;

  • Identifier les facteurs de risque liés aux effets indésirables ;

  • Etablir la probabilité qu'un effet indésirable soit lié à la vaccination ;

  • Conseiller les responsables pour l'élaboration de recommandations vaccinales à l'intention des sujets à risque accru de MAPI.

                   

Le PRISM, Post-licensure Rapid Immunization Safety Monitoring system, est un autre système de surveillance active qui utilise les données de différentes bases de données (comme les compagnies d'assurance maladie ou les registres de vaccination) pour constituer de vastes cohortes. Ce système a l'avantage d'être rapide et de pouvoir répondre à des questions de sécurité en quelques jours. [5], [15]

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Sources

Revue systématique

  1. Cashman P, Macartney K, Khandaker G, King C, Gold M, Durrheim DN. Participant-centred active surveillance of adverse events following immunisation: a narrative review. Int Health. 01 2017;9(3):164 76. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○)

    Revues narratives

  2. Duclos P. A global perspective on vaccine safety. Vaccine. 7 mai 2004;22(15 16):2059 63. 

  3. Chen RT, Pool V, Takahashi H, Weniger BG, Patel B. Combination vaccines: postlicensure safety evaluation. Clin Infect Dis. 15 déc 2001;33 Suppl 4:S327-333. 

  4. Bonhoeffer J, Black S, Izurieta H, Zuber P, Sturkenboom M. Current status and future directions of post-marketing vaccine safety monitoring with focus on USA and Europe. Biologicals. Sept 2012;40(5):393 7. 

  5. Chen RT, Shimabukuro TT, Martin DB, Zuber PLF, Weibel DM, Sturkenboom M. Enhancing Vaccine Safety Capacity Globally: A Lifecycle Perspective. Am J Prev Med. déc 2015;49(6 Suppl 4):S364-376. 

  6. Tozzi AE. Field evaluation of vaccine safety. Vaccine. 7 mai 2004;22(15 16):2091 5. 

  7. Marshall V, Baylor NW. Food and Drug Administration regulation and evaluation of vaccines. Pediatrics. mai 2011;127 Suppl 1:S23-30. 

  8. Santuccio C, Trotta F, Felicetti P. Ongoing pharmacovigilance on vaccines. Pharmacol Res. Févr 2015;92:2 5. 

  9. Williams SE, Klein NP, Halsey N, Dekker CL, Baxter RP, Marchant CD, et al. Overview of the Clinical Consult Case Review of adverse events following immunization: Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) network 2004-2009. Vaccine. 16 sept 2011;29(40):6920 7. 

  10. Autret-Leca E, Bensouda-Grimaldi L, Jonville-Béra AP, Beau-Salinas F. [Pharmacovigilance of vaccines]. Arch Pediatr. Févr 2006;13(2):175 80. 

  11. Shimabukuro TT, Nguyen M, Martin D, DeStefano F. Safety monitoring in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Vaccine. 26 août 2015;33(36):4398 405. 

  12. Ball R, Horne D, Izurieta H, Sutherland A, Walderhaug M, Hsu H. Statistical, epidemiological, and risk-assessment approaches to evaluating safety of vaccines throughout the life cycle at the Food and Drug Administration. Pediatrics. mai 2011;127 Suppl 1:S31-38. 

  13. Garçon N, Segal L, Tavares F, Van Mechelen M. The safety evaluation of adjuvants during vaccine development: the AS04 experience. Vaccine. 15 juin 2011;29(27):4453 9. 

  14. Baggs J, Gee J, Lewis E, Fowler G, Benson P, Lieu T, et al. The Vaccine Safety Datalink: a model for monitoring immunization safety. Pediatrics. mai 2011;127 Suppl 1:S45-53. 

  15. Nesin M, Sparer O. Vaccine monitoring systems: A potential model for medications in pregnancy. Semin Perinatol. Nov 2015;39(7):524 9. 

  16. Di Pasquale A, Bonanni P, Garçon N, Stanberry LR, El-Hodhod M, Tavares Da Silva F. Vaccine safety evaluation: Practical aspects in assessing benefits and risks. Vaccine. 20 2016;34(52):6672 80. 

Littérature grise

  1. aide_mem_causal_assmt_FR_Aug2015.pdf [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://www.who.int/vaccine_safety/initiative/investigation/aide_mem_causal_assmt_FR_Aug2015.pdf

  2. Bulletins des vigilances - ANSM [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://archiveansm.integra.fr/Mediatheque/Publications/Bulletins-depliants-Bulletins-des-vigilances

  3. L’AMM et le parcours du médicament - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-de-Mise-sur-le-Marche-AMM/L-AMM-et-le-parcours-du-medicament/(offset)/0#vac

  4. OMS. LES BASES DE LA SÉCURITÉ DES VACCINS [Internet]. Disponible sur: http://fr.vaccine-safety-training.org/surveillance-des-effets-indesirables-des-medicaments-eim.html

  5. Surveillance des effets indésirables des vaccins [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://vaccination-info-service.fr/index.php/Generalites-sur-les-vaccinations/Qualite-securite-et-efficacite-des-vaccins/Securite-et-qualite-des-vaccins

  6. Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://vaers.hhs.gov/index.html

  7. Médicament : de l’éprouvette à la pharmacie [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://www.inserm.fr/thematiques/sante-publique/dossiers-d-information/medicament-de-l-eprouvette-a-la-pharmacie

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Pharmacovigilance internationale

             

LA PHARMACOVIGILANCE AU NIVEAU EUROPÉEN
LA PHARMACOVIGILANCE AU NIVEAU INTERNATIONAL

                      

La pharmacovigilance au niveau Européen

Organisation de la Pharmacovigilance

                            

Eudravigilance est un système de surveillance passive. Il s'agit d'une base de données européenne qui collecte les notifications des effets indésirables, sous l'autorité de l'EMA (European Medicines Agency). L'organisation de ce système de surveillance est basée sur le modèle français, avec un recueil des notifications décentralisé et leur évaluation centralisée. Les notifications proviennent des autorités sanitaires nationales de l'ensemble des pays de l'UE et des entreprises pharmaceutiques. Les signaux de pharmacovigilance sont analysés par le PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee). Il assure le contrôle de la sécurité des médicaments et émet si besoin des recommandations (retrait, suspension, études complémentaires, etc.). Ses recommandations sont ensuite validées par le CHMP (Comité Européen des Médicaments à usage Humain).[3], [5]

                       

VAESCO (Vaccine Adverse Events Surveillance & Communication) est un système de surveillance active, financé par l'ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control). Il a notamment été utilisé lors de la grippe pandémique en surveillant l'association entre la narcolepsie et le vaccin antigrippal pandémique. [2]

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La pharmacovigilance au niveau international

                                

Seuls quelques pays ont la capacité et les outils (réseaux de grandes bases de données) pour évaluer les hypothèses de lien de causalité et les prouver/rejeter scientifiquement. La collaboration internationale est donc essentielle. [1]

         

lments dun systme du XXIe sicle pour la surveillance linvestigation et la riposte au niveau mondial pour la scurit des vaccinsLe PIDM (Programme International De Pharmaco-vigilance de l'OMS)

Le programme international de pharmacovigilance de l'OMS a été créé en 1968. Il s'agit d'un réseau composé de centres nationaux de pharmacovigilance et du centre collaborateur de l'OMS pour la pharmacovigilance internationale : le Uppsala Monitoring Center, qui se charge d'alimenter la base de données mondiale "VigiBase". En 2021, plus de 150 pays ont rejoint le programme.

             

La base de pharmacovigilance passive

VigiBase est la plus importante et complète des bases de données de pharmacovigilance. Elle est maintenue par le centre de surveillance Uppsala en Suède (Uppsala Monitoring Center) sous mandat de l’OMS. Cette base de données est évaluée par le GACVS (Comité Consultatif Mondial de la Sécurité Vaccinale). En septembre 2021, elle comptabilisait plus de 28 millions de déclarations d'effets indésirables et plus de 150 pays participent à la collecte des données couvrant 99% de la population mondiale. [4], [6], [7]

                    

Le GACVS

Créé en 1999, le Comité consultatif mondial de la sécurité vaccinale (GACVS) est la principale instance consultative mondiale qui conseille l'OMS sur la sécurité vaccinale pour lui permettre de réagir avec rapidité et rigueur scientifique. Les comptes rendus du GACVS sont publiés dans le Relevé Épidémiologique Hebdomadaire (REH). [1], [4]

                    

Les organismes harmonisant les outils de pharmacovigilance

Ils ont pour rôle de veiller à l'utilisation de définitions uniques et uniformes pour l'évaluation de la sécurité des vaccins au niveau mondial :[1],[4]

  • Le Brighton Collaboration élabore des définitions de cas mondialement acceptées pour évaluer les MAPI afin de comparer les données de sécurité entre les essais cliniques et les systèmes de surveillance.

  • Le Groupe de travail du Conseil des organisations internationales des sciences médicales CIOMS : mis en place conjointement par l'OMS et l'UNESCO, le CIOMS propose notamment des définitions normalisées utiles à la surveillance des vaccins.

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Sources

      Revue narrative

  1. Duclos P. A global perspective on vaccine safety. Vaccine. 7 mai 2004;22(15):2059‑63.

  2. Santuccio C, Trotta F, Felicetti P. Ongoing pharmacovigilance on vaccines. Pharmacol Res. févr 2015;92:2‑5.

    Littérature grise

  3. Base de données européenne des rapports sur les effets indésirables suspectés des médicaments [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://www.adrreports.eu/fr/index.html

  4. OMS. LES BASES DE LA SÉCURITÉ DES VACCINS [Internet]. Disponible sur: http://fr.vaccine-safety-training.org/surveillance-des-effets-indesirables-des-medicaments-eim.html

  5. Surveillance des effets indésirables des vaccins [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://vaccination-info-service.fr/index.php/Generalites-sur-les-vaccinations/Qualite-securite-et-efficacite-des-vaccins/Securite-et-qualite-des-vaccins

  6. UMC | WHODrug Portfolio [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://www.who-umc.org/whodrug/whodrug-portfolio

  7. UMC | VigiBase: signalling harm and pointing to safer use [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://www.who-umc.org/vigibase/vigibase/vigibase-signalling-harm-and-pointing-to-safer-use/

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Autres méthodes de surveillance

                 

LE PLAN DE GESTION DES RISQUES (PGR)
LE PROCESSUS DE LIBÉRATION DE LOTS
PLAN MONDIAL POUR LA SÉCURITÉ DES VACCINS

             

Le Plan de Gestion des Risques (PGR)

                               

Depuis 2005, un PGR accompagne la demande d'AMM des nouveaux vaccins. Il permet, de manière active et orientée, de mieux caractériser les risques d'un médicament, d'obtenir les informations manquantes lors de l'AMM et de surveiller le bon usage du médicament. Le PGR comporte des mesures de pharmacovigilance renforcées, des études complémentaires (études de pharmaco-épidémiologies) si besoin et un plan de minimisation des risques. Le plan de minimisation des risques comprend une communication (pour les professionnels de santé et les patients) sur les risques importants ou potentiels, la balance bénéfice-risque d'un produit et des conseils de bon usage du médicament dans le but d'améliorer sa sécurité d'emploi. Les PGR peuvent être menés à l'échelle nationale (par l'ANSM) ou européenne (par l'EMA). Par exemple, pour le Gardasil*, en complément du PGR européen, la CNAMTS surveille la survenue de maladies auto-immunes faisant partie des ALD parmi les populations ciblées par le vaccin. [2], [3], [4], [7]

                                   

                                           

Le Processus de libération de lots

                            

Les vaccins sont des produits biologiques de fabrication complexe, dont la qualité est plus à risque de varier d'un lot à l'autre (en comparaison aux autres médicaments).

Un lot pharmaceutique est une quantité de médicaments fabriqués avec les mêmes matières premières, les mêmes ressources techniques et humaines. Les numéros de lots permettent ainsi d'assurer une traçabilité de la production des médicaments. 

La libération de lots est une disposition, issue des directives européennes, qui permet de garantir que tous les lots de vaccins mis sur le marché européen ont fait l’objet d’un contrôle de qualité par une autorité nationale indépendante du fabricant (l'ANSM en France). Elle consiste en une revue complète du dossier de fabrication des lots et en un contrôle de chaque lot avant sa mise sur le marché, par les laboratoires de contrôle de l'autorité nationale (test de stabilité, activité, toxicité spécifique, etc. ; vérification de la traçabilité de l'ensemble des composants, de la pureté du vaccin, de la composition antigénique ainsi que l'immunogénicité, etc.). En cas de contrôle de qualité satisfaisant, l'obtention du certificat de libération de lots permet la circulation du lot sur l’ensemble du marché européen.

Par exemple, pour le vaccin saisonnier antigrippal, plus de 350 lots sont libérés en environ 3 mois pour assurer le début de la campagne de vaccination antigrippale. [1], [5], [6]

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Plan mondial pour la sécurité des vaccins

Le plan mondial pour la sécurité des vaccins mis en place par l'OMS a trois grands objectifs : [6]

  • Aider les pays à revenus faibles et intermédiaires à disposer d'une capacité minimale pour les activités en rapport avec la sécurité des vaccins ;

  • Renforcer les capacités d’évaluation de la sécurité vaccinale dans les pays qui introduisent des nouveaux vaccins ou en cas de nouveaux contextes ;

  • Mettre en place une structure d’appui pour la sécurité des vaccins dans le monde, afin que les pays puissent bénéficier de la collaboration internationale, de la formation et de l'échange d'informations.

                                    

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Sources

Revues narratives

  1. Marshall V, Baylor NW. Food and Drug Administration regulation and evaluation of vaccines. Pediatrics. mai 2011;127 Suppl 1:S23-30. 

  2. Santuccio C, Trotta F, Felicetti P. Ongoing pharmacovigilance on vaccines. Pharmacol Res. Févr 2015;92:2 5.  

  3. Di Pasquale A, Bonanni P, Garçon N, Stanberry LR, El-Hodhod M, Tavares Da Silva F. Vaccine safety evaluation: Practical aspects in assessing benefits and risks. Vaccine. 20 2016;34(52):6672 80. 

Littérature grise

  1. HCSP. Danger et risques des vaccins : mythes et réalités [Internet]. Disponible sur: http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=ad713740.pdf

  2. L’AMM et le parcours du médicament - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-de-Mise-sur-le-Marche-AMM/L-AMM-et-le-parcours-du-medicament/(offset)/0#vac

  3. OMS. LES BASES DE LA SÉCURITÉ DES VACCINS [Internet]. Disponible sur: http://fr.vaccine-safety-training.org/surveillance-des-effets-indesirables-des-medicaments-eim.html

  4. Médicaments faisant l’objet d’un plan de gestion des risques - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://www.ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/Medicaments-faisant-l-objet-d-un-plan-de-gestion-des-risques/(offset)/2

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