Efficacité du vaccin contre le méningocoque

                                   

Efficacité du vaccin contre le méningocoque

                                   

Introduction

                 

LES DIFFÉRENTS VACCINS CONTRE LE MÉNINGOCOQUE
MÉCANISMES D'ACTION DES VACCINS CONJUGUÉS
La protection directe
La protection indirecte
IMMUNITÉ NATURELLE ACQUISE

                

Les différents vaccins contre le méningocoque

                           

Les vaccins polyosidiques 

Les limites des vaccins polyosidiques non conjugués sont la faible immunogénicité chez l'enfant de moins de 2 ans (l'antigène n'est pas reconnu par le système immunitaire T-dépendant) et l'absence d'impact sur le portage du méningocoque. Au contraire, les vaccins conjugués permettent une efficacité vaccinale avant 2 ans (reconnaissance par le système T-dépendant) ainsi qu’une action sur le portage du méningocoque. 

Vaccins monovalents : en France, 2 vaccins conjugués contre le méningocoque C existent : Menjugate® et Neisvac®.

Vaccins tétravalents : le vaccin polyosidique contre le méningocoque A + C a surtout un intérêt en cas d'épidémie pour réduire le taux d'attaque. En France, 2 vaccins conjugués tétravalents sont actuellement disponibles : Menveo® et Nimenrix®. [4], [8]

                               

Les vaccins protéiques

La protéine pseudo virale d’intérêt est produite grâce à des cellules (bactéries, plante, cellule de mammifère …) génétiquement modifiées pour exprimer la séquence de génome viral. Cette protéine, une fois purifiée et intégrée au vaccin, permettra d’induire une immunité contre le pathogène qui exprimera la même protéine. En France, 2 vaccins protéiques contre le méningocoque de sérotype B sont disponibles en 2022 : 4CMenB commercialisé sous le nom Bexsero®, recommandé dès 2 mois, et MenBFHbp appelé Trumenba®, utilisable à partir de 10 ans. [4], [8]

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Mécanismes d'action des vaccins conjugués

                         

La protection directe

Elle est assurée par : [3], [5], [6], [7]

  • Le taux d'anticorps bactéricides circulants : il représente le taux d'anticorps protecteurs résiduels après la vaccination. La mesure de ce taux permet d'estimer la durée de cette protection directe induite par la vaccination.

  • La diminution du portage du méningocoque au niveau individuel et donc la diminution du risque de développer une forme invasive.

  • En revanche, la mémoire immunitaire sans anticorps bactéricides circulants apparaît inefficace en cas d'infection invasive étant donné la rapidité d'évolution de l'infection invasive. En effet, les études retrouvent, après une primovaccination, une réponse immunitaire mémoire détectable seulement 5 à 7 jours après la dose de rappel, alors que la période d'incubation d'une infection à méningocoque semble être de moins de 3 jours. [2]

Cette protection directe est quantifiée dans les essais cliniques (Cf. ci-dessous). Celle-ci est généralement de courte durée (quelques années au mieux) et ne permet pas à elle seule de diminuer l'incidence des infections invasives à méningocoques.

Etant donné la rareté des infections à méningocoques, l'efficacité du vaccin ne peut être mesurée par des essais randomisés (population nécessaire pour avoir une puissance suffisante trop élevée). Son efficacité est donc basée sur le nombre d'enfants ayant un taux d'anticorps circulants supérieur au taux d'anticorps protecteurs.  [1], [9]

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La protection indirecte

Elle est assurée par la diminution du portage collectif et donc du risque d'exposition au méningocoque. La réduction du portage à l'échelle de la population, permet de réduire la circulation du méningocoque (les adolescents et les jeunes adultes étant les tranches d'âge avec le portage le plus élevé). Ainsi, les populations non ciblées par la vaccination (notamment les nourrissons non vaccinés) sont indirectement protégés. En cas de couverture vaccinale élevée, la diminution du portage constitue une forte immunité de groupe. Les limites de la protection directe par la vaccination sont ainsi comblées par l'immunité de groupe obtenue par diminution du portage.

Cette protection indirecte est estimée à partir des données de surveillance à partir de la diminution des infections invasives à méningocoques dans la population non ciblée par la vaccination.  [3][5][6][7]

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Immunité naturelle acquise

                           

Des anticorps bactéricides sont fabriqués en réponse au portage rhino-pharyngé, en fonction de la souche portée mais aussi parfois envers d'autres sérogroupes. Cette réponse peut perdurer plusieurs mois après la disparition du portage. Selon l'OMS, cette protection n'est pas absolue et une infection reste possible malgré ces anticorps. De plus, chez le nouveau-né, une immunité transitoire acquise passivement peut être conférée par le transfert passif d'IgG de la mère au fœtus, pendant quelques semaines. [9]

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Sources

Revues systématiques

  1. Snape MD, Pollard AJ. Meningococcal polysaccharide–protein conjugate vaccines. The Lancet Infectious Diseases. 1 janv 2005;5(1):21 30. (Prisma●○○○ ; Amstar ●○○)

  2. Ali A, Jafri RZ, Messonnier N, Tevi-Benissan C, Durrheim D, Eskola J, et al. Global practices of meningococcal vaccine use and impact on invasive disease. Pathog Glob Health. Janv 2014;108(1):11 20. (Prisma ●○○○ ; Amstar ●○○)

Littérature grise

  1. Green_Book_Chapter_22.pdf [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/554011/Green_Book_Chapter_22.pdf

  2. Méningites et septicémies à méningocoques [Internet]. [cité 24 avr 2022]. Disponible sur: https://vaccination-info-service.fr/Les-maladies-et-leurs-vaccins/Meningites-et-septicemies-a-meningocoques

  3. 2017-0031.pdf [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/2017-0031.pdf

  4. HCSP. Vaccination antiméningococcique C [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2016 déc. Disponible sur:http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=593

  5. HCSP. Vaccination par le vaccin méningococcique conjugué de sérogroupe C [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2009 avr. Disponible sur: http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=71

  6. Vaccins - MesVaccins.net [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://www.mesvaccins.net/web/vaccines

  7. wer8647.pdf [Internet]. [cité 7 oct 2017]. Disponible sur: https://apps.who.int/iris/handle/10665/241847

  8. Immunogénicité des vaccins - Immunologie de la vaccination - Professionnels de la santé - MSSS [Internet]. [cité 24 avr 2022]. Disponible sur: https://msss.gouv.qc.ca/professionnels/vaccination/piq-immunologie-de-la-vaccination/immunogenicite-des-vaccins/

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Efficacité du vaccin

                                   

EFFICACITÉ CONTRE LE MÉNINGOCOQUE B : DONNÉES ISSUES DES REVUES ET MÉTA -ANALYSES
EFFICACITÉ CONTRE LE MÉNINGOCOQUE C : DONNÉES ISSUES DES REVUES ET MÉTA -ANALYSES
AVIS DES AUTORITÉS

               

EFFICACITÉ CONTRE LE MÉNINGoCOQUE B : DONnnées issues des revues et méta -analyses

 

La revue de littérature et méta analyse de Mc Millan et al., publiée en 2021, évalue l'efficacité des vaccins antiméningococciques dans la prévention des infections invasives à méningocoque (IIM) et sur portage pharyngé de N. meningitidis. Les auteurs retrouvent, pour le méningocoque B : [3]

  • 2 études portant sur un vaccin contre le 4CMenB (Bexsero®) étaient éligibles pour l'examen, l'une d'entre elles présentait de larges intervalles de confiance pour l'OR allant de 0,01 à 3,31. Une analyse de séries chronologiques interrompues comparant le nombre de cas d'IIM du groupe B avant et après l'introduction d'un programme de vaccination des nourrissons par le 4CMenB au Royaume-Uni a fait état d'une réduction de 75 % (63 cas observés contre 253 cas attendus ; rapport des taux d'incidence, 0,25 [IC 95 %: 0,19-0,36]) chez les enfants âgés de 9 semaines à moins de 3 ans. 

  • Concernant le portage pharyngé, le vaccin 4CMenB n'a pas eu d'effet significatif sur le portage tous sérotypes confondus (3 études, RR 1,00 [IC 95 %: 0,70-1,43]) ou le portage du sérotype B uniquement (3 études, RR 1,12 [IC 95 %: 0,90-1,40]). De manière similaire pour le vaccin  MenBFHbp (Trumenba®), chez les participants vaccinés, il n'y a pas eu de réduction du portage de N. meningitidis tous sérotypes confondus (2 études, RR 1,27 [IC 95 %: 1,01-1,60]) ni du groupe B (deux études, RR 0,98 [IC 95 %: 0,53-1,79]).

                                                  

La revue systématique de Nwogu et al., publiée en 2021 évalue le coût efficacité de différents schémas de vaccination contre le méningocoque B. Les auteurs ne retrouvaient pas de rapport coût efficacité acceptable, quel que soit le schéma vaccinal, chez les nourrissons, chez les adolescents ou avec une stratégie combinant les deux. [2]

  • Estimations coût efficacité en prenant en compte l’immunité de groupe : la modélisation de l’effet de groupe a permis d'obtenir un impact épidémiologique plus important en terme de nombre de cas de méningite / décès évités. L’estimation du rapport coût efficacité était plus favorable, mais toujours au-dessus des limites supérieures généralement acceptées. 

  • La vaccination systématique des nourrissons a été considérée comme la stratégie la plus efficace à court terme, tandis que la vaccination combinée des nourrissons et des adolescents a apporté des avantages maximaux à long terme pour la santé. 

  • Les stratégies pour les nourrissons commençant plus tôt dans la vie, présentaient des avantages plus importants que les programmes retardés, avec ou sans effets de troupeau. 

  • En supposant qu'il n'y ait pas de protection collective, la vaccination systématique des nourrissons offrait le meilleur rapport coût efficacité, tandis que la vaccination des adolescents seuls avait le rapport coût efficacité le plus élevé et a permis d'éviter le moins de cas de méningite à méningocoque B. 

 

La revue systématique de Gidengil et al., publiée en 2020 et mettant à jour la méta analyse de 2014, évalue la sécurité des vaccins recommandés pour les enfants, les adultes et les femmes enceintes aux États-Unis. 338 publications portant sur les effets secondaires des différents vaccins recommandés aux USA ont été incluses. [1]

  • Dans les études concernant des enfants : 

    • Sur 2 études, les auteurs ne retrouvent pas de preuve d'un risque accru d'anaphylaxie ou de réaction allergique systémique (RR 0,56 ; IC 95% : 0,00, 34735108). Ils précisent que l'estimation du risque était imprécise en raison de l'absence de cas dans les groupes vaccinés et non vaccinés (0/198 vs 0/121 ; 0/992 vs 0/501). 

    • Il n'y avait pas de preuve d'un risque accru d'événements liés au système reproducteur (RR 0,89 ; IC 95% : 0,01, 65,20) retrouvé dans 3 études ; l'estimation du risque était imprécise en raison de la petite taille des échantillons et du peu ou de l'absence de cas dans les groupes vaccinés et non vaccinés. 

    • Il n'y avait aucune preuve d'un risque accru d'asthme, de décès ou de convulsions.

  • Les preuves étaient insuffisantes pour tirer des conclusions sur les principaux effets indésirables sur la base d'études portant uniquement sur des adultes.

 

La revue de littérature de Alderfer et al., publiée en 2019 étudie l'immunogénicité et la sécurité des vaccins administrés en concomitance avec les différents vaccins contre le méningocoque B, C et ACWY. [4]

  • Un seul essai contrôlé randomisé a examiné l'administration concomitante du vaccin MenB-FHbp avec un des vaccins DTP ou MenACWY-D en comparant l’immunogénicité de ces derniers avec celle obtenue lors de l'administration individuelle de chaque vaccin. Les critères de non-infériorité ont été remplis pour les 6 antigènes Tdap et les 4 souches MenACWY testés. 

  • Les évaluations de sécurité pour cette étude ont indiqué que les réactions locales et les événements systémiques (effets de gravité légère ou modérée), étaient plus fréquents lorsque le MenB-FHbp était administré, indépendamment de son administration concomitante. 

  • Deux études ont évalué l’immunogénicité de vaccins non méningococciques, DTP et HPV quadrivalent (HPV4) respectivement administrés de manière concomitante avec le vaccin MenB-FHbp. Pour le vaccin DTP, les critères de non-infériorité ont été remplis pour les 9 antigènes du Tdap/IPV en cas d'administration concomitante. Les résultats d’immunogénicité pour le vaccin HPV4 étaient similaires, voire supérieurs, à ceux des plus grandes études d'homologation du vaccin. 

  

La revue descriptive de Balmer et al., publiée en 2018, résume les données évaluant l'effet de la vaccination contre le méningocoque sur le portage. [5]

  • Dans un essai clinique randomisé mené en Angleterre, le portage a été évalué chez 2 954 étudiants universitaires âgés de 18 à 24 ans avant et après l'administration de 2 doses de 4CMenB (n = 974), d'une dose de MenACWY-CRM (n = 981) ou de 2 doses du vaccin témoin. 

    • La prévalence du portage un mois après la vaccination n'était pas significativement différente entre les personnes ayant reçu le vaccin 4CMenB ou le vaccin témoin (9 % et 8 %, respectivement). 

    • Trois mois après la vaccination, les taux de portage chez les sujets ayant reçu le vaccin 4CMenB ont diminué de manière significative par rapport aux sujets ayant reçu le vaccin témoin pour tous les sérotypes de N. meningitidis (réduction de 18,2 % [IC 95 % : 3,4-30,8]), le sérogroupe CWY (réduction de 28,5 % [IC 95 % : 2,8-47. 5]) et les groupes capsulaires BCWY et CWY (réduction de 26,6 % [IC 95 % : 10,5-39,9] et de 29,6 % [IC 95 % : 8,1-46,0], respectivement). Les auteurs notent cependant que les taux de portage du groupe capsulaire B ou des types de séquences du groupe capsulaire B associés à des maladies n'ont pas diminué de façon significative.

  

La revue de littérature et méta analyse de Flacco et al., publiée en 2018, étudie l’immunogénicité immédiate et prolongée du vaccin 4CMenB chez les enfants et les adolescents ainsi que sa sécurité. Les auteurs ont étudié l’immunogénicité pour quatre souches de référence de Neisseria meningitidis du sérogroupe B (44/76-SL, 5/99, NZ98-254 et M10713) à différents intervalles après un schéma initial de vaccination de 3 doses chez les nourrissons et 2 doses chez les adolescents, puis 1 dose booster. [6]

  • Dans les analyses en intention de traiter, la proportion globale d'enfants et d'adolescents ayant obtenu une séroconversion 30 jours après le traitement primaire par 4CMenB était de plus de 90% pour les 4 souches testées.

  • Six mois après le schéma initial, l'immunogénicité est restée “adéquate” à “élevée” contre les trois souches testées chez les adolescents (≥77 %) et contre deux des quatre souches chez les enfants (≥67 %). 

  • L'incidence des effets indésirables graves et potentiellement liés au vaccin chez les personnes ayant reçu le 4CMenB était faible (5,4 pour 1000 individus), mais était significativement plus élevée que celle des vaccins courants (1,2 pour 1000 individus). Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés étaient les convulsions fébriles, l'arthrite et la maladie de Kawasaki. Le 4CMenB a augmenté de manière significative le risque de fièvre, de douleur au point d'injection et de tout effet indésirable local ou systémique par rapport aux vaccins de routine.

                                                   

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EFFICACITÉ CONTRE LE MÉNINGoCOQUE C : DONnnées issues des revues et méta -analyses

 

La revue de littérature et méta analyse de Mc Millan et al., publiée en 2021, évalue l'efficacité des vaccins antiméningococciques dans la prévention des IIM et du portage pharyngé de N. meningitidis. Les auteurs retrouvent, concernant le méningocoque C : [3]

  • Les auteurs retrouvaient une réduction significative des IMM du groupe C après l'introduction d'un vaccin monovalent contre le sérotype C chez des populations âgées entre 2 mois et 24 ans (4 études, OR 0,13 [IC 95 %, 0,07-0,23], I2 =13,6 % [IC 95 % : 0-87 %]). 

  • Les auteurs retrouvaient également une diminution significative du portage de N. meningitidis (RR 0,50 [IC 95 % : 0,26-0,97]).

 

La revue de littérature de Alderfer et al., publiée en 2019 étudie l'immunogénicité et la sécurité des vaccins administrés en concomitance avec les différents vaccins contre le méningocoque B, C et ACWY. [4]

  • Une étude de 2002 a comparé l'administration concomitante de l'un des trois vaccins contre le méningocoque C avec un rappel de diphtérie et tétanos chez les adolescents. Cette étude retrouvait une réponse plus importante pour les anticorps aux anatoxines tétaniques ou diphtériques en fonction du vaccin contre le méningocoque utilisé. 

 

La revue descriptive de Balmer et al., publiée en 2018, résume les données évaluant l'effet de la vaccination contre le méningocoque sur le portage. [5]

  • La prévalence du portage du sérogroupe C chez les étudiants âgés de 15 à 19 ans a été évaluée dans le cadre de 3 enquêtes transversales menées lors de l'introduction du vaccin du MenC en 1999, puis en 2000 et 2001, respectivement). Au total, environ 16 000 étudiants ont, chaque année, participé aux enquêtes. Avec une couverture vaccinale >90% en 2001, les résultats ont montré une augmentation du portage de N. Meningitidis, tous stéréotypes  confondus : 16,7 %, 17,7 % et 18,7 % en 1999, 2000 et 2001, respectivement ; rate ratio [2001:1999] = 1,12, p<0,001). Cependant, le portage du sérogroupe C a diminué significativement au cours de cette même période : 2,51 %, 0,72 % et 0,48 % en 1999, 2000 et 2001 Rate ratio [2001 : 1999] = 0,19 [IC à 95 % : 0,11-0,33] ; p<0,001). 

 

La revue systématique de Ali et al., publiée en 2014, résume l'utilisation globale des vaccins anti-méningocoque et leur impact sur les infections invasives. Concernant le vaccin conjugué anti-méningococcique C : [10]

  • L'efficacité varie en fonction du schéma vaccinal et semble plus élevée chez les enfants plus âgés : l'efficacité vaccinale à court terme chez les nourrissons et enfants d'âge pré-scolaire est de 83% mais diminue avec le temps (31% 4 ans après la vaccination) ; l'efficacité vaccinale à court terme des adolescent est de 97%.

  • Au Royaume-Uni, l'incidence a diminué de 97% depuis 1998, avec un nombre de décès passant de 78 en 1998 à 1 en 2009. Le vaccin permet également une "immunité de groupe" avec une réduction du portage du méningocoque C de 81% seulement 2 ans après le début de la vaccination.

  • Au Canada, l'incidence a diminué de 65% 5 ans après l'introduction de la vaccination.

  • Des réductions similaires sont retrouvées en Espagne, en Australie, aux Pays Bas et en Grèce.

  • Les évaluations économiques sont en faveur d'une dose unique au cours de la deuxième année plutôt que la primo-vaccination à 3 doses des nourrissons selon les analyses coûts-efficacité.

                        

La revue systématique de Dellicour et al., publiée en 2007, étudie l'impact de la vaccination contre le méningocoque sur le portage pharyngé du méningocoque. [9]

Sur les 29 études incluses, 25 étudient l'effet des vaccins polysaccharidiques (dont 4 sur le sérogroupe C), 1 seule étudie l'effet du vaccin conjugué contre le méningocoque C et 3 étudient l'effet du vaccin contre le méningocoque B.

Concernant l'effet du vaccin conjugué contre le méningocoque C, l'étude observationnelle, menée au Royaume Uni, retrouve un effet protecteur élevé chez les vaccinés, mais aussi une diminution des cas d'infections à méningocoques C de 67% [IC 95% : 52 à 77%] chez les non vaccinés, suggérant l'efficacité d'une immunité de groupe. Dans le groupe d'âge ciblé par la vaccination, le taux de portage du sérogroupe C est passé de 0,45% à 0,15%. Il n'y a pas d'impact retrouvé sur le portage des autres sérogroupes.

Les auteurs concluent que, comme pour le vaccin conjugué contre l'Haemophilus influenza et le pneumocoque, l'impact du vaccin conjugué contre le méningocoque sur le portage constitue un rôle clé pour la réussite de ce vaccin.

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La revue systématique de Conterno et al., publiée en 2006, évalue l'immunogénicité, la sécurité et l'efficacité du vaccin conjugué contre le méningocoque C pour la prévention des méningites et des septicémies. La revue a inclus 11 études évaluant l'immunogénicité du vaccin conjugué contre le méningocoque et 4 études observationnelles pour l'efficacité clinique. [7]

Concernant l'immunogénicité de la vaccination par mesure du taux d'anticorps :

  • Chez le nourrisson <12 mois, l'immunogénicité est suffisamment forte après 2 ou 3 doses du vaccin ;

  • Chez le nourrisson entre 12 et 24 mois, l'immunogénicité est forte après 1 ou 2 dose(s) ;

  • Pour les enfants > 2 ans et les jeunes adultes, l'immunogénicité est forte après 1 dose.

  • L'immunogénicité du vaccin conjugué est meilleure que celle du vaccin polysaccharidique non conjugué.

Concernant l'efficacité clinique de la vaccination via les études observationnelles :

  • 1 étude évalue l'impact de la vaccination sur le portage du méningocoque C. Celle-ci retrouve une efficacité protectrice contre le portage de 63% [IC95% : 50 à 80]

  • 3 études évaluent l'efficacité des différents programmes de vaccination dans 3 pays différents :

    • Au Royaume Uni, le schéma vaccinal comporte une vaccination systématique à 2, 3 et 4 mois, avec une vaccination de rattrapage (de 5 mois à 18 ans). L'efficacité de la vaccination systématique est estimée à 66% [IC 95% : 6 à 86%], avec une chute de l'efficacité après un an. L'efficacité de la vaccination de rattrapage est estimée à 83% [IC 95% : 69 à 93%] et reste élevée après 4 ans.

    • Au Canada, l'efficacité de la vaccination de masse (entre 2001 et 2002) pour contrôler une épidémie sévissant au Québec (vaccination de 2 mois à 20 ans avec une couverture vaccinale de 82.1%) est estimée à 96.8% [IC 95% : 75.0% à 99.9%].

    • En Espagne entre 1999 et 2004, l'efficacité du schéma vaccinal, avec une vaccination systématique à 2, 4 et 6 mois associée à une vaccination de rattrapage, est estimée à 95.2% pour la vaccination systématique et 97.8% pour la vaccination de rattrapage (couverture vaccinale entre 90 et 95% pour la vaccination systématique et de rattrapage). Le pourcentage d'enfants présentant des taux d'anticorps protecteurs un an après la vaccination était plus faible dans le groupe vacciné à 2, 4 et 6 mois (78.0%) que ceux vaccinés en rattrapage (94.3%).

  • Les auteurs concluent que, selon ces études observationnelles, le taux d'anticorps protecteurs semble diminuer rapidement après la primo-vaccination (surtout lorsqu'elle est réalisée pendant la première année de vie).

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La revue systématique de Snape et al., publiée en 2005, évalue les différents programmes de vaccination contre le méningocoque C.  [8]

  • Le programme de vaccination du Royaume Uni qui comporte une vaccination systématique à 2, 3 et 4 mois accompagnée d'un schéma de rattrapage (2 doses pour le groupe de 5 à 11 mois et 1 dose pour le groupe de 1 à 17 ans) a été introduit en 1999. Le nombre de cas d'infections invasives dans le groupe d'âge ciblé par la vaccination a chuté de 81% entre 1998-1999 et 2001-2002. L'efficacité sur cette même période est estimée à 92-97% pour les adolescents, 92% pour les jeunes enfants et 91,5% pour les nourrissons ayant eu la primo-vaccination à 3 doses. L'efficacité sur le portage du méningocoque permet d'obtenir une immunité de groupe avec une diminution des cas d'infections à méningocoques C de 67% [IC 95% : 52 à 77%] chez les non vaccinés, sur cette même période.

  • Une réduction similaire des infections invasives à méningocoques C a été observée dans plusieurs pays ayant introduit une vaccination systématique : en Irlande (schéma : 2, 4 et 6 mois) : réduction de 96% sur la période de 1999 à 2003 ; en Espagne (schéma : 2, 4 et 6 mois) : réduction de 58% sur la période de 1999 à 2001 ; au Québec (schéma : 12 mois) : réduction de 54% sur la période de 2001 à 2002 ; au Pays-Bas (schéma : 12 à 14 mois) : réduction de 73% sur la période de 2001 à 2002 ; en Belgique (schéma : 12 à 14 mois) : réduction de 72% sur la période de 2001 à 2003.

  • Aucune réduction de l'incidence du méningocoque C n'a été observée dans les pays n'ayant pas de vaccination systématique contre le méningocoque C.

La durée de la protection vaccinale n'est pas connue. Cependant, le taux d'anticorps protecteurs semble rapidement diminuer après la primo-vaccination. Les auteurs signalent que le remplacement des sérogroupes suite à la vaccination systématique contre le méningocoque C n'a pas été observé. De plus, aucune étude ne permet d'évaluer l'intérêt d'un rappel à l'adolescence pour augmenter la durée de protection.

               

Avis des autorités 

 

La HAS a publié en juin 2021 de nouvelles recommandations sur la stratégie de prévention des infections à méningocoque B basée sur les données scientifiques les plus récentes.Leur argumentaire prenait en compte plusieurs critères : [12]

  • Les caractéristiques des infections invasives méningococciques (IIM) dont la morbi-mortalité reste élevée, en l’absence d’alternative préventive à la vaccination. Plus particulièrement pour les IIM dues au sérotype B, la HAS a prit en compte les données épidémiologiques des dernières années en excluant celles marquées par les mesures de confinement.

  • Les caractéristiques du vaccin Bexsero®, notamment la simplification du schéma de vaccination qui facilite le recours à la vaccination, plus particulièrement chez le nourrisson, sans modifier les données d'immunogénicité. Les données observationnelles montrant une efficacité en vie réelle du vaccin Bexsero® en Angleterre, au Portugal et en Italie, avec toutefois une incertitude sur le niveau d’efficacité, ont été prises en compte. De même pour les données montrant un impact potentiel de la vaccination sur d'autres souches de méningocoques, notamment les infections à sérotype W. La HAS a également pris en compte les données montrant l'absence d'impact de la vaccination sur le portage du méningocoque de sérogroupe B et par conséquent une absence d’impact sur l’immunité de groupe.

  • Une analyse coût-efficacité sur des programmes de vaccination systématique des nourrissons et des adolescents a été menée en prenant en compte les nouvelles données sur l’incidence des IIM mais également le potentiel impact de la vaccination sur les IIM à sérotype W. Les analyses confirment que la mise en place de ce programme de vaccination aurait un rapport coûts/bénéfices élevé, même en prenant en considération les hypothèses les plus favorables à la vaccination.

                           

Le HCSP a publié en décembre 2016 un avis concernant la vaccination antiméningocoque C. [11]

Sur le plan individuel, la protection directe est conférée par les anticorps vaccinaux à taux élevés et bactéricides. Cette durée de protection n'est pas établie. La nécessité d'un rappel vaccinal à l'adolescence n'est pas clairement établie.

  • Selon une étude menée au Royaume-Uni, cette protection directe diminue plus ou moins rapidement en fonction de l'âge de la primo-vaccination : chez le nourrisson, la protection est quasi nulle lors de la 2eme année post vaccinale alors qu'elle est de 93% [IC 95% : 67 à 99%] la 1ère année; avec une vaccination de rattrapage avant 5 ans, 40% des enfants présentaient encore des anticorps protecteurs 5 ans après la vaccination ; contre 70% des enfants lorsque la vaccination de rattrapage était effectuée après l'âge de 5 ans.

  • Les données issues d'une étude de cohorte en Australie retrouvent des résultats similaires.

Sur le plan collectif, une couverture vaccinale élevée permet l'obtention d'une immunité de groupe forte et ainsi d'éliminer quasiment la circulation du méningocoque C. Une immunité collective forte permet d'expliquer le peu d'échecs vaccinaux dans les pays ayant une couverture vaccinale élevée (malgré une protection individuelle directe limitée dans le temps). La pratique d'une vaccination de rappel à l'adolescence semble nécessaire lorsqu'une immunité de groupe n'a pas été établie.

              

L'OMS, dans son relevé épidémiologique hebdomadaire publié en 2011, émet une note de synthèse sur la position de l'OMS concernant le vaccin antiméningococcique C. L'OMS rappelle les données récoltées au Royaume-Uni concernant l'efficacité élevée du vaccin à court terme. Elle note cependant la faible durée de la protection en cas de primo-vaccination chez le nourrisson. L'OMS attribue les fortes réductions des cas d'infections invasives à méningocoques via l'existence d'une immunité de groupe en agissant sur le portage rhinopharyngé.[13]

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Sources 

Revues systématiques et méta-analyses

  1. Gidengil C, Goetz MB, Newberry S, Maglione M, Hall O, Larkin J, et al. Safety of vaccines used for routine immunization in the United States: An updated systematic review and meta-analysis. Vaccine. 23 juin 2021;39(28):3696‑716. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○)

  2. Nwogu IB, Jones M, Langley T. Economic evaluation of meningococcal serogroup B (MenB) vaccines: A systematic review. Vaccine. 15 avr 2021;39(16):2201‑13. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●●)

  3. McMillan M, Chandrakumar A, Wang HLR, Clarke M, Sullivan TR, Andrews RM, et al. Effectiveness of Meningococcal Vaccines at Reducing Invasive Meningococcal Disease and Pharyngeal Neisseria meningitidis Carriage: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2 août 2021;73(3):e609‑19. (Prisma ●●●● ; Amstar ●●●)

  4. Alderfer J, Srivastava A, Isturiz R, Burman C, Absalon J, Beeslaar J, et al. Concomitant administration of meningococcal vaccines with other vaccines in adolescents and adults: a review of available evidence. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(9):2205‑16. (Prisma ●●○○ ; Amstar ●●○)

  5. Balmer P, Burman C, Serra L, York LJ. Impact of meningococcal vaccination on carriage and disease transmission: A review of the literature. Hum Vaccin Immunother. 4 mai 2018;14(5):1118‑30.  (Prisma ●○○○ ; Amstar ●○○)

  6. Flacco ME, Manzoli L, Rosso A, Marzuillo C, Bergamini M, Stefanati A, et al. Immunogenicity and safety of the multicomponent meningococcal B vaccine (4CMenB) in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. avr 2018;18(4):461‑72. (Prisma ●●●● ; Amstar ●●●)

  7. Conterno LO, Silva Filho CR, Rüggeberg JU, Heath PT. Conjugate vaccines for preventing meningococcal C meningitis and septicaemia. Cochrane Database Syst Rev. Juill 2006. (Prisma ●●●○ ; Amstar ●●○)

  8. Snape MD, Pollard AJ. Meningococcal polysaccharide–protein conjugate vaccines. The Lancet Infectious Diseases. 1 janv 2005;5(1):21 30. (Prisma●○○○ ; Amstar ●○○)

  9. Dellicour S, Greenwood B. Systematic review: Impact of meningococcal vaccination on pharyngeal carriage of meningococci. Tropical Medicine & International Health. 1 déc 2007;12(12):1409 21. (Prisma ●●○○ ; Amstar ●○○)

  10. Ali A, Jafri RZ, Messonnier N, Tevi-Benissan C, Durrheim D, Eskola J, et al. Global practices of meningococcal vaccine use and impact on invasive disease. Pathog Glob Health. Janv 2014;108(1):11 20. (Prisma ●○○○ ; Amstar ●○○)

    Littérature grise

  11. HCSP. Vaccination antiméningococcique C [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2016 déc. Disponible sur : http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=593

  12. Haute Autorité de Santé [internet]. Stratégie de vaccination pour la prévention des infections invasives à méningocoques : Le sérogroupe B et la place de BEXSERO® ; [cité le 25 mai 2022]. Disponible : https://www.has-sante.fr/jcms/p_3066921/fr/strategie-de-vaccination-pour-la-prevention-des-infections-invasives-a-meningocoques-le-serogroupe-b-et-la-place-de-bexsero

  13. wer8647.pdf [Internet]. [cité 25 mai 2022]. Disponible sur: https://apps.who.int/iris/handle/10665/241847  

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Les différentes stratégies vaccinales

                        

LE MODÈLE DU ROYAUME UNI
LE MODÈLE DU PAYS BAS
LA STRATÉGIE FRANÇAISE EN 2009
ECHEC DE LA POLITIQUE VACCINALE FRANÇAISE 2009-2016
STRATÉGIE VACCINALE FRANÇAISE DE 2017 à 2021
NOUVELLE STRATÉGIE VACCINALE FRANÇAISE EN 2021
 

               

Le modèle du Royaume Uni

               

L'évolution du modèle du Royaume-Uni  [2], [5][8]

  • La vaccination contre le méningocoque C a été justifiée devant l'augmentation des infections invasives à méningocoques C.

  • 1999 : vaccination de routine (à 2, 3 et 4 mois) + vaccination de rattrapage (de 1 à 18 ans); obtention rapide d'une couverture > à 90%.

  • 2002 : vaccination de routine (à 2, 3 et 4 mois) + vaccination de rattrapage (de 1 à 25 ans). L'extension du rattrapage se justifie devant la persistance d'une incidence élevée des infections à méningocoques de 20 à 24 ans.

  • 2006 : vaccination de routine (à 3 et 4 mois) + rappel (à 12 mois) + vaccination de rattrapage (de 1 à 25 ans) : simplification de la primo-vaccination et introduction d'une dose de rappel devant la persistance de cas chez l'enfant de 3 à 4 ans et la diminution de la protection vaccinale dès la 2ème année de vie.

  • 2013 : vaccination de routine (à 3 mois) + rappel (à 12 mois) + rappel à l'adolescence (à 13-14 ans) + vaccination de rattrapage (de 1 à 25 ans). Le rappel à l'adolescence est motivé devant les données suggérant qu'une vaccination tardive chez l'enfant offre un taux d'anticorps protecteurs plus élevé et persistant plus longtemps ; de plus, le portage du méningocoque est plus important chez l'adolescent : sa diminution par la vaccination renforce ainsi l'immunité de groupe.

  • 2015 : vaccination contre le méningocoque B + vaccination de routine méningocoque C (à 3 mois) + rappel méningocoque C (à 12 mois) + rappel à l'adolescence méningocoque ACWY (à 13-14 ans) + vaccination de rattrapage méningocoque C (de 1 à 25 ans). La vaccination contre le méningocoque B est justifiée car celui-ci représente dorénavant le sérogroupe prédominant. Le rappel à l'adolescence par la vaccination conjuguée ACWY est motivée par une épidémie d'infections invasives à méningocoques de sérogroupe W touchant l'adolescent (survenue essentiellement en 2014).

  • Depuis 2016 : vaccination contre le méningocoque B (schéma à 2 et 4 mois) + vaccination méningocoque C (à 12 mois) + rappel à l'adolescence méningocoque ACWY (à 13-14 ans) + vaccination de rattrapage méningocoque C (de 1 à 25 ans). La primo-vaccination à 3 mois est retirée devant l'existence d'une immunité de groupe satisfaisante (notamment suite à la vaccination des adolescents).  [9]

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Efficacité de la politique vaccinale

 

Suite aux campagnes de vaccination, le taux d'infections invasives à méningocoques C confirmées a chuté de plus de 90% dans tous les groupes d'âge ciblés par la vaccination. Les autres classes d'âge, non ciblées par la vaccination, ont également bénéficié d'une réduction de ce taux d'environ deux-tiers  grâce à la réduction du portage et du risque d'exposition. L'immunité de groupe contribue encore actuellement à maintenir un très faible nombre de cas dans tous les groupes d'âge. [2]

                            

 

 

 

[8]

 

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Le modèle du Pays Bas

               

  • Les Pays-Bas ont mis en place en 2002 une vaccination systématique contre le méningocoque C du nourrisson à 14 mois associée à une campagne de rattrapage chez les 1-18 ans. Le pays a obtenu rapidement des taux de couverture vaccinale élevés (94 % sur l’ensemble des tranches d’âge). [5], [7]

  • Une diminution de l’incidence a été observée à la fois dans les groupes d’âge ciblés et non ciblés par la vaccination. La vaccination a permis une réduction des cas d'infections invasives à méningocoque C de 99% dans les groupes d'âge vaccinés. Depuis 2011, seulement 3 à 8 cas d'infections invasives à méningocoque C sont rapportés par an, contre 285 cas en 2001. Depuis l'introduction du vaccin en 2002, il n'y a eu que 4 cas d'infections invasives à méningocoque C chez des sujets vaccinés (dont deux présentaient un déficit immunitaire). [4], [7]Incidence of meningococcal disease by serogroup during 1992 to 2016

  • A noter, l'incidence des infections invasives à méningocoque B a également diminué de 2001 à 2011, passant de 427 cas à 40 cas.  Les raisons de cette diminution restent inconnues en dehors d'une possible fluctuation naturelle, la vaccination contre le sérotype B étant disponible mais n’étant pas intégrée au calendrier vaccinal. D'autres hypothèses concernent le changement du mode de vie (comme l'interdiction du tabac dans les lieux publiques). En revanche, il n'y a pas de lien avec l'introduction de la vaccination contre le méningocoque C (pas d'immunité croisée prouvée : le vaccin contre le méningocoque C ne protège pas contre le méningocoque B).

 

 Depuis 2015, les Pays Bas connaissent une importante augmentation des cas d’IMM à sérogroupe W, particulièrement sévères, touchant principalement les adolescents et jeunes adultes (15-25 ans) ainsi que les sujets âgés (> 65 ans). En 2018, le sérotype W représentait 50% des IMM et le nombre de décès a atteint un pic avec 29 décès, alors que depuis 2003, le nombre de décès dû à une IMM à méningocoque ne dépassait pas 12/an. Le vaccin monovalent contre le sérotype C a donc été remplacé par le vaccin contre ACWY à 14 mois et un rappel ACWY a été instauré à 14 ans. [7][10]

Les données disponibles en 2022 concernent l’année 2019, le recul n’est pas suffisant pour juger de l’efficacité des modifications du calendrier vaccinal débutées en 2018.

[14] Graphique : incidence de la méningite bactérienne et impact de la vaccination aux Pays Bas : Neisseria meningitidis (vert), Haemophilus influenzae (bleu) et Streptococcus pneumoniae (rouge) entre juin 1988 et juillet 2019. Les lignes verticales noires représentent le moment de la mise en œuvre de chaque vaccin.

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La stratégie française en 2009

                        

Contrairement aux autres pays, la vaccination contre le méningocoque a été introduite plus tardivement en France. En 2002, le HCSP ne recommandait pas l'introduction du vaccin contre le méningocoque C dans le calendrier vaccinal, étant donné l'incidence considérée comme faible, l'incertitude sur les effets de la vaccination (notamment, sur le risque de remplacement des sérogroupes) et la variabilité d'incidence de la maladie selon les régions. La vaccination était donc recommandée uniquement dans les groupes à risque. [6]

                        

Selon l'avis du HCSP, publié en avril 2009, concernant la vaccination antiméningocoque C, l'implantation du nouveau génotype du méningocoque C pourrait (s'il remplace le génotype majoritaire actuel) être responsable d'une augmentation de l'incidence et de la sévérité des infections à méningocoques de sérogroupe C. Or, ce nouveau génotype est associé à une mortalité élevée, la survenue de cas groupés et un déplacement vers des groupes d'âge plus élevés. De plus, étant donné les données d'efficacité des programmes de vaccination des différents pays (notamment le Royaume-Uni et les Pays Bas), l'absence de déplacement des sérogroupes et l'émergence du nouveau génotype, le HCSP recommande l'introduction d'une vaccination systématique des nourrissons de 12 à 24 mois associée à une campagne de vaccination de rattrapage jusqu'à 24 ans révolus pour créer une immunité de groupe. Celle ci a été introduite en 2010. [5]

Concernant l'évaluation économique, le HCSP précise que : "la vaccination par le vaccin méningococcique conjugué de sérogroupe C présente un ratio coût-efficacité défavorable au regard des standards habituels reconnus en matière de coût-efficacité". Les stratégies de vaccination ciblant les nourrissons avant 1 an nécessitaient plus de doses et étaient financièrement moins acceptables.  [6]                           

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Echec de la politique vaccinale française 2009-2016

                      

Méningocoque taux de IIM C

Selon l'avis du HCSP,[5] publié en décembre 2016,  les données de surveillance indiquent que la stratégie vaccinale n'a pas eu l'impact espéré en comparaison au Royaume Uni et aux Pays Bas (qui ont su obtenir des couvertures vaccinales élevées).  

                

La politique vaccinale française de 2009 était principalement basée sur l'obtention rapide d'une immunité de groupe forte, permettant de protéger les populations non ciblées par la vaccination (notamment les nourrissons de moins de 1 an, les plus touchés par les infections invasives à méningocoque). Selon le HCSP, l'insuffisance de la couverture vaccinale est en partie expliquée par l'absence de communication institutionnelle sur la stratégie recommandée par le HCSP.

             

Ainsi, la survenue d'un nouveau cycle naturel du méningocoque C en 2010 a entraîné une augmentation de l'incidence des cas chez les nourrissons de moins d'un an (0.88/ 100 000 en 2010 à 2.43/100 000 en 2014), alors que l'incidence est restée stable chez les 1 à 24 ans (groupe concerné par le schéma vaccinal). La vaccination n'a donc pas eu l'effet indirect escompté et n'a pas permis d'empêcher l'augmentation des cas des nourrissons. Elle a au mieux limité l'ampleur de ce nouveau cycle. [5]                        

 

Selon l'InVS, en fin 2016, 70% des nourrissons de moins de 24 mois ont été vaccinés ; dans le groupe ciblé par la vaccination de rattrapage, le pourcentage de sujets vaccinés est de 68.1% pour les 2-4 ans, de 58.3% pour les 5-9 ans, de 34.8% pour les 10-14 ans, de 25.1% pour les 15-19 ans et 12.2% pour les 20-25 ans. [3]

                  

Selon Santé Publique France, le nombre de cas non évités en raison d'une couverture vaccinale insuffisante est de 32 à 102 cas par an entre 2011 et 2013 soit une estimation entre 11 et 45 décès sur cette période. [5]

 

Depuis 2011, la couverture vaccinale ne cesse de s’améliorer : en fin 2020, 89.9% des nourrissons de moins de 24 mois ont été vaccinés. [3]

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stratégie vaccinale française DE 2017 À 2021

                                 

Le HCSP conseille une primo-vaccination à 5 mois suivie d'un rappel à l'âge de 12 mois, tout en rappelant la nécessité de la vaccination de rattrapage pour les enfants et jeunes adultes de moins de 24 ans. Le HCSP souligne l'importance de la vaccination des jeunes adultes et adolescents pour l'obtention d'une immunité collective, sachant que le taux de portage du méningocoque est particulièrement élevé dans cette tranche d'âge. Le bénéfice pour les jeunes adultes est également individuel car ils sont la 2ème tranche d'âge concernée par la survenue d'infections invasives à méningocoque C.

En revanche, les données épidémiologiques en 2016 ne font pas envisager la mise en place d'un rappel à l'adolescence chez les sujets vaccinés dans l'enfance (car les rares échecs vaccinaux en France sont survenus chez des enfants < 10 ans, pour qui le rappel à l'adolescence n'aurait pas eu de bénéfice). [5]

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Nouvelle stratégie vaccinale française en 2021

La HAS, dans son communiqué de presse du 22 juin 2021, recommande la vaccination contre le méningocoque de sérotype B avec le vaccin Bexsero® (seul vaccin ayant l’AMM chez les nourrissons en France), chez tous les nourrissons à partir de 2 mois avec un schéma vaccinal de 2 doses à 2 mois d’intervalle puis une dose de rappel. [12][13]

Cette nouvelle recommandation est justifiée par le fait que les infections à sérotype B sont prédominantes, malgré la baisse d’incidence constatée depuis 2011, sans explication retrouvée. 

La HAS précise que les données provenant d’études observationnelles et d’essais randomisés n’ont pas montré de diminution du portage oro pharyngé du méningocoque B à la suite de la vaccination avec Bexsero®. De fait, elle ne permettrait pas d’acquérir une immunité de groupe. Cependant, les données provenant de pays ayant déjà implémentés cette vaccination, au Royaume Uni, en Italie et au Portugal notamment, montrent une efficacité du vaccin en vie réelle de 50 à 99%, ainsi que la persistance d’anticorps protecteurs après l’âge de 4 ans. Certaines études suggèrent également une efficacité sur les sérotypes W, qui est actuellement le deuxième sérotype le plus fréquent après le B. La vaccination contre le méningocoque B n’est pas obligatoire, elle est recommandée et a été intégrée au calendrier vaccinal 2022. Le vaccin est pris en charge par la sécurité sociale à hauteur de 65%.

 

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Sources

Littérature grise

  1. Données épidémiologiques / Infections invasives à méningocoques / Maladies à prévention vaccinale / Maladies infectieuses / Dossiers thématiques / Accueil [Internet]. [cité 27 mai 2022]. Disponible sur: https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-a-prevention-vaccinale/infections-invasives-a-meningocoque/documents/bulletin-national2/situation-epidemiologique-des-infections-invasives-a-meningocoque-du-serogroupe-w-en-france.-point-au-30-juin-2019

  2. Green_Book_Chapter_22.pdf [Internet]. [cité 27 mai 2022]. Disponible sur: https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/554011/Green_Book_Chapter_22.pdf

  3. Méningocoque C / Données / Couverture vaccinale  [cité 27 mai 2022]. Disponible sur: https://www.santepubliquefrance.fr/determinants-de-sante/vaccination/articles/donnees-de-couverture-vaccinale-meningocoque-c-par-groupe-d-age

  4. RIVM. The National Immunisation Programme in the Netherlands Developments in 2012 [Internet]. [cité 27 mai 2022]. Disponible sur: http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/201001002.pdf

  5. HCSP. Vaccination antiméningococcique C [Internet]. [cité 27 mai 2022]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2016 déc. Disponible sur: http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=593

  6. HCSP. Vaccination par le vaccin méningococcique conjugué de sérogroupe C [Internet]. [cité 27 mai 2022]. Paris: Haut Conseil de la Santé Publique; 2009 avr. Disponible sur: http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=71

  7. 2017-0031.pdf [Internet]. [cité 27 mai 2022]. Disponible sur: http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/2017-0031.pdf

  8. Meningococcal disease: laboratory confirmed cases in England in 2019 to 2020 [Internet]. GOV.UK. [cité 24 avr 2022]. Disponible sur: https://www.gov.uk/government/publications/meningococcal-disease-laboratory-confirmed-cases-in-england-in-2019-to-2020

  9. NHS vaccinations and when to have them [Internet]. nhs.uk. 2019 [cité 24 avr 2022]. Disponible sur: https://www.nhs.uk/conditions/vaccinations/nhs-vaccinations-and-when-to-have-them/

  10. Vaccination schedule English: Which vaccines will my child receive? | Rijksvaccinatieprogramma.nl [Internet]. [cité 24 avr 2022]. Disponible sur: https://rijksvaccinatieprogramma.nl/documenten/vaccination-schedule-english

  11. SPF. Situation épidémiologique des infections invasives à méningocoque du sérogroupe W en France. Point au 30 juin 2019 [Internet]. [cité 24 avr 2022]. Disponible sur: https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-a-prevention-vaccinale/infections-invasives-a-meningocoque/documents/bulletin-national2/situation-epidemiologique-des-infections-invasives-a-meningocoque-du-serogroupe-w-en-france.-point-au-30-juin-2019

  12. bexsero_pic_rcp_avisdef_ct_17951ct19381_2021-07-30_16-04-19_936.pdf [Internet]. [cité 24 avr 2022]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2021-07/bexsero_pic_rcp_avisdef_ct_17951ct19381_2021-07-30_16-04-19_936.pdf

  13. Méningocoques B : la HAS recommande la vaccination des nourrissons [Internet]. Haute Autorité de Santé. [cité 24 avr 2022]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3273097/fr/meningocoques-b-la-has-recommande-la-vaccination-des-nourrissons 

  14. Koelman DLH, van Kassel MN, Bijlsma MW, Brouwer MC, van de Beek D, van der Ende A. Changing Epidemiology of Bacterial Meningitis Since Introduction of Conjugate Vaccines: 3 Decades of National Meningitis Surveillance in The Netherlands. Clin Infect Dis. 28 nov 2020;73(5):e1099‑107.

 

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